1. 背景
痛风是一种全球性的代谢性疾病，无论是在欧美国家还是在亚洲各国，痛风的患病率都有逐年增高的趋势。我国高尿酸血症和痛风的患病率亦呈直线上升趋势。近年来有统计表明，在所有年龄段痛风总的患病率约为0.84%。不同年龄组高尿酸血症的患病率有显著差异，如老年人高尿酸血症患病率可高达24%以上。血尿酸过高的患者如果不注意饮食控制和治疗，约5%～12%最终会发展成为痛风。
痛风(gout)是嘌呤代谢紊乱及/ 或尿酸排泄减少所引起的一组疾病，临床表现为高尿酸血症(hyperuricemia)和尿酸盐结晶沉积所致的特征性急性关节炎、痛风石形成、痛风石性慢性关节炎，并可发生尿酸盐肾病、尿酸性尿路结石等，严重者可出现关节致残、肾功能不全。痛风的生化基础是高尿酸血症，高尿酸血症是指在37℃，pH7.4生理条件下，血尿酸水平超过6.8mg/dl，它可引起痛风关节炎急性发作和反复发作(约60%的痛风急性发作者会在12个月内再次发作)，另一方面可引起尿路结石(发生概率是血尿酸正常者的3倍)和尿酸性肾病，出现尿路梗阻或肾功能不全。另外，高尿酸血症还是包括高血压和动脉粥样硬化等心脑血管疾病的独立危险因素。因此，降尿酸治疗是非常必要的。
2. 降尿酸治疗的目标
体液中的尿酸浓度高于6.8mg/dl(404umol/L)时就处于饱和状态，尿酸结晶开始析出，而血尿酸低于6.8mg/dl(404umol/L)，就不会发生沉积，因此EULAR认为，降尿酸的目标是把血尿酸降至6mg/dl(360umol/L)以下，但对于已有大量痛风石的患者，为加速痛风石的溶解，目标控制值应降至5mg/dl(297.5umol/L)以下。
3. 降尿酸治疗的药物
3.1 抑制尿酸生成药
黄嘌呤氧化酶抑制剂这类药物包括别嘌呤醇(别嘌醇Allopurinol)、非布索坦(非布司他，Febuxostat)。别嘌呤醇的主要作用机制为抑制黄嘌呤氧化酶，阻断黄嘌呤转化为尿酸，减少尿酸的生成，适用于尿酸产生过多、对排尿酸药物过敏或无效、以及不宜使用排尿酸药物(如有肾功能不全)的原发性及继发性痛风患者。别嘌呤醇为目前常用药物：成人初始剂量为每次50mg，每日1～2次，每周可递增50～100mg，至每日200～300mg，分2～3次服。每2周测血和尿尿酸水平，如已达正常水平，则不再增量；如仍高可再递增，但每日最大量不得超过600mg。儿童治疗继发性高尿酸血症常用量，6岁以内，每次50mg，每日1～3次；6～10岁，每次100mg，每日1～3次。剂量可酌情调整。由于别嘌呤醇及其活性代谢产物氧嘌呤醇均由肾脏排泄，肾功能不全时其排泄减少，所以老年人及肝肾功能受损者应谨慎用药，并应减少每日用量，严重肝肾功能不全者禁用。别嘌呤醇的主要不良反应为药物热、皮疹、胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾功能损害等，用药期间应定期检查血尿常规、肝肾功能等。别嘌呤醇作为痛风的黄金治疗药物广泛用于临床，在抗痛风的治疗中取得了较好的疗效。但由于别嘌呤醇只对还原型的黄嘌呤氧化酶(XOR)有抑制作用，别嘌呤醇(及其活性代谢产物氧嘌呤醇)与黄嘌呤氧化酶相互作用时，黄嘌呤氧化酶的钼活性中心会自发性氧化而使XOR恢复活性，从而导致别嘌呤醇对XOR的抑制失效。故在采用别嘌呤醇治疗时，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平，由此会导致药物蓄积，从而产生药物毒性。此外，别嘌呤醇为嘌呤类似物，会影响涉及嘌呤及嘧啶代谢的其他酶活性，同时会产生肾毒性，因此新型抗痛风药物的研制一直是药物研究的热点。非布索坦(非布司他，Febuxosta)为最新一代抑制尿酸合成药物，日本帝人制药株式会社早在1991年发现非布索坦，该药是第一个非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，其化学结构不同于别嘌呤醇，非布索坦首先由日本帝人制药株式会社于2004年年初在日本申请上市，2008年5月在欧盟获批，2009年2月获FDA批准在美国上市，目前已在全球推广上市。非布索坦是新型的非XOR抑制剂，其对XOR具有高度的选择性，并对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用。非布索坦在高达100μM的浓度下，对涉及体内嘌呤和吡啶代谢的其他酶活性没有影响，并且非布索坦对XOR的抑制作用不受酶的氧化还原状态影响。体外研究显示：非布索坦与别嘌呤醇相比，不仅具有很高的选择性而且具有更强的活性。动物研究显示，非布索坦能显著降低小鼠、大鼠以及黑猩猩的血液尿酸水平，其作用明显强于别嘌呤醇。非布索坦以剂量依赖方式降低大鼠血浆尿酸水平，其作用较别嘌呤醇强10倍。非布索坦主要经肝脏代谢，不同程度的肾功能状况对药物代谢动力学参数没有影响，其对肾脏的影响远低于同类降尿酸药。APEX研究是评价非布索坦临床疗效的关键性研究，该研究将l072例痛风患者(肾功能正常或轻度下降)随机分为5组，分别为：非布索坦(每日80mg、120mg、240mg)组、别嘌呤醇(每日100～300mg)组和安慰剂组，持续治疗28周。治疗开始时，患者平均血尿酸水平为9.85mg/dl，39%患者血尿酸水平超过10mg/dl，28周时，5组患者血尿酸水平降低至6mg/dl以下的患者比例分别为48%、65%、69%、22%和0，非布索坦组与别嘌呤醇组相比，非布索坦组血尿酸水平降低至6mg/dl以下的患者比例更高，而别嘌呤醇组优于安慰剂组。研究中仅1例患者(非布索坦每日240mg组)出现了与药物相关的肾功能损害。其他治疗相关的不良反应有肝功能异常，头痛、头晕、恶心、呕吐和腹痛。各组间不良反应发生率无显著差异。研究提示，非布索坦与别嘌呤醇和安慰剂相比，非布索坦在降低患者血尿酸水平方面更有效。非布索坦可用于痛风患者高尿酸血症的长期控制，但不推荐用于治疗无症状的高尿酸血症，推荐剂量为40或80mg，每日1次。患者可以40mg每日1次为起始剂量，若2周后血尿酸水平仍高于6mg/dl，可将剂量加至80mg，每日1次。轻中度肝肾功能不全无需剂量调整，但不推荐给重度肝肾功能不全患者使用。
3.2 促进尿酸排泄药
这类药物包括丙磺舒( p r o b e n e c i d ) 、苯磺唑酮(sulphinpyrazone)、苯溴马隆(立加利仙，Benzbromarone)，主要作用机制为抑制近端肾小管对尿酸的重吸收，以利于尿酸排泄。由于大多数痛风患者属于尿酸排泄减少型，因此，促进尿酸排泄药适用于肾功能正常或轻度异常，无尿路结石及尿酸盐肾病患者。应从小剂量开始，逐渐增加剂量，直到血尿酸降低至理想水平。因此，在使用排尿酸药时，不宜与水杨酸、噻嗪类利尿药等抑制尿酸排泄的药物同用，用药期间加用碱性药物，如碳酸氢钠1000～2000mg，每日3次，维持尿pH值在6.5左右，并嘱患者大量饮水，增加尿量。如尿液过碱，可形成钙质结石。①丙磺舒为苯甲酸的衍生物，作用机制主要是抑制尿酸盐在近曲小管的主动再吸收，增加尿酸盐的排泄而降低血中尿酸盐浓度，可缓解或防止尿酸盐结晶生成，减少关节损伤，促进已形成的尿酸盐溶解。无抗炎、镇痛作用，用于慢性痛风的治疗。初始用量为250mg，每日2次，1周后增至500mg，每日2次。丙磺舒的主要不良反应为胃肠道反应、皮疹、过敏反应、骨髓抑制等，肾功能不全者禁用。②苯磺唑酮为保泰松衍生物，通过竞争性抑制尿酸在近曲小管主动再吸收，从而增加尿酸从尿中排泄，降低血中尿酸浓度。排尿酸的作用较丙磺舒强，和丙磺舒合用有协同作用。适用于慢性痛风和预防痛风结节的形成。初始用量为每次100～200mg，每日2次，逐渐增至每日300～400mg，时间可用1周，维持量为每次100～400mg，每日2次。苯磺唑酮的主要不良反应为胃肠道反应、皮疹、骨髓抑制等，偶见肾毒性反应，有轻度钠水潴留作用，对慢性肾功能不全者慎用。③苯溴马隆为目前常用促进尿酸排泄药，为苯骈呋喃类衍生物，为近曲小管强效而可逆性的尿酸-阴离子交换剂，能阻断肾小管对尿酸的再吸收，从而有效降低血尿酸浓度。该药作用时间较长，初始用量为50mg，每日1次，渐增至100mg，每日1次。苯溴马隆的主要不良反应为胃肠道反应如腹泻、过敏性结膜炎、皮疹及粒细胞减少等，中、重度肾功能损害者(肾小球滤过率低于20ml/min)及患有肾结石的患者禁用。
3.3 促尿酸分解药
这类药物包括拉布立酶( rasburicase) 和Krystexxa(Pegloticase)。临床试验发现，促尿酸分解药拉布立酶和Pegloticase降尿酸快而强，它们通过使尿酸经尿酸氧化酶作用而氧化生成尿囊素后排出体外。拉布立酶由法国Sanofi-Synthelabo公司开发，2001年6月在德国和英国首次上市，目前国内已上市，为重组尿酸氧化酶，可用于治疗和预防具有高危肿瘤溶解综合征的血液恶性肿瘤患者的急性高尿酸血症，尤其适用于化疗引起的高尿酸血症患者。拉布立酶的推荐成人剂量为每天0.2mg/kg体重，加入0.9%氯化钠注射剂50ml中用30min左右输完，疗程为5～7d。它的常见的不良反应有发热、恶心、呕吐和皮疹，较少发生腹泻、头痛和过敏。Pegloticase由Savient制药公司开发，是一种由大肠杆菌生产的重组修饰性哺乳动物尿酸氧化酶(即尿酸酶)和单甲氧基聚乙二醇经共价结合后形成的生物制剂。由于尿酸氧化酶能将尿酸转化成尿囊素，而尿囊素的溶解度较尿酸大得多且易被排泄，加之聚乙二醇化使尿酸氧化酶的半衰期大大延长，故Pegloticas可有效降低血尿酸浓度。Pegloticas用于治疗虽经传统降尿酸药物(尤其是最大剂量的黄嘌呤氧化酶抑制剂)治疗，但仍未达到血尿酸浓度推荐控制目标的成人慢性痛风患者。其主要依据为获得美国FDA批准的两项为期6个月的Ⅲ期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验数据研究。这两项研究共包括212例虽经传统降尿酸药物治疗，但仍未达到血尿酸浓度推荐控制目标的成人慢性痛风患者，他们均符合如下入选标准：基线血尿酸浓度≥8.0mg/dl；在过去18个月中至少发生过3次有症状的痛风发作或至少有1处痛风石、或已罹患痛风性关节炎；对别嘌呤醇治疗有医学禁忌证或有在以最大医学适宜剂量的别嘌呤醇治疗≥3个月后血尿酸浓度不能正常化(＜6mg/dl)史。两项研究还以是否存在痛风石对患者进行分层，71%的患者在基线时存在痛风石。患者在研究中分别接受Pegloticas每2周静脉内输注8mg或安慰剂治疗，所有患者都还接受口服抗组胺药物、静脉内输注皮质激素和对乙酰氨基酚(acetaminophen)以预防Pegloticas相关输注反应以及在开始接受Pegloticas治疗之前至少1周即使用1种非甾体抗炎药物或秋水仙碱(Colchicine)、或同时使用这两种药物预防痛风发作，除非有医学禁忌证或不能耐受。两项研究的主要疗效终点均为在3和6个月至少80%时间内血尿酸浓度＜6mg/dl的患者比例；次要疗效终点是在6个月后以标准化数字照片评价的Pegloticas治疗对痛风石的作用，并定义完全应答为至少1处痛风石100%消退且无新的痛风石形成和任一痛风石都没有进一步增大。研究证实，接受Pegloticas治疗达到血尿酸浓度＜6mg/dl 的患者比例显著高于安慰剂组；在两项研究中，Pegloticas组在6个月时达到这一主要疗效终点的患者比例分别为47%和38%，而安慰剂组的相应指标都为0，对两项研究数据的合并分析结果显示，Pegloticas和安慰剂两组在6个月后的完全应答率分别为45%和8%。由此证实Pegloticas有非常强力的降低血尿酸作用。Pegloticas为静脉内输注用药，推荐剂量为至少每2周1次，用时2h经静脉输注8mg。可使患者生活质量改善，疼痛关节数减少，劳动能力增强。其不良反应主要有严重心血管事件、输液反应和免疫原性反应等。临床推荐如使用Pegloticas治疗3个月，患者的血尿酸浓度仍＞6mg/dl且有中至重度输注反应，即应终止Pegloticas治疗。
3.4 其他
选择性肾小管尿酸转运蛋白l(URATI)是一种有机阴离子转运体，其在尿酸转运中起着重要作用。Lesinurad(RDEA594)是一种在研用于治疗痛风的增加尿酸排泄口服药，可抑制肾脏近端小管尿酸转运子URAT1。既往在痛风患者中进行的探索性研究显示，别嘌呤醇联合Lesinurad治疗可比单用别嘌呤醇更有效降低血尿酸。随机双盲安慰剂对照I期临床研究显示，患者接受本品(每日100～400mg)治疗10d，血尿酸水平下降45%，且耐受性良好，未见严重不良反应发生。Ⅱ期临床研究显示，本品治疗8d，85.7%患者血尿酸水平降低至6mg/dl以下。近年还发现非诺贝特、阿托伐他汀、氯沙坦、氨氯地平等也有一定的降尿酸作用。
4总结
目前痛风患病率不断升高，而痛风的标准药物治疗方案在减少炎症或降低尿酸方面疗效有限，临床较难根治，痛风复发和多种并发症也是困扰临床的一大难题。因此，新药研发非常迫切。了解痛风的发病机制，针对痛风和高尿酸血症发生发展机制进行新药开发，是当今抗痛风药物研究的新热点。
