痛风是以急性反复发作关节炎为特征的嘌呤代谢病症，在嘌呤核苷酸→次黄嘌呤→黄嘌呤→尿酸的代谢途径中，尿酸为嘌呤代谢的最终产物，血清尿酸2 /3 由肾脏排泄，1 /3在肠道分解。在pH 为7． 4的正常细胞外环境中，98%的尿酸以尿酸盐离子化形式存在，由于细胞外环境中高浓度钠离子，所以尿酸盐大部分以尿酸单钠( MSU) 形式存在，它的溶解度约为380 μmol·L － 1，当浓度超过416 μmol·L － 1，尿酸盐达到饱和状态，MSU 结晶析出。很多实验模型中，MSU 结晶表现出很高致炎性。MSU 结晶如何进入粒细胞以及粒细胞对结晶反应的确切机制目前尚不清楚，可能的推测是在关节里对结晶的吞噬( 作用) 首先发生在滑液衬里细胞，刺激敏锐的中性粒细胞介导的炎症应答。MSU 结晶还能激活caspase-1，刺激单核细胞和巨噬细胞产生IL-1β，而IL-1β 在急性痛风的发病中起关键作用，它能导致由其它多种促炎症反应分子参与的炎性反应链的发生［3］。高尿酸血症最主要的原因是肾脏清除率的下降，从而导致90% 痛风发生。遗传因素对尿酸浓度也有很重要的影响，基因组分析表明GLUT9 ( SLC2A9 ) 基因与尿酸盐度及痛风有关，URAT1 ( SLC22CA12) 基因与中国男性高尿酸血症有关，最近又发现两个新的基因ABCG2 和SLC17A3 与尿酸盐浓度及痛风有关。
在欧盟和美国大约各有500 万人患痛风，它是40 岁以上男性常见病，影响发达国家1% ～ 2%的成人，随着生活水平提高和生活方式改变，发展中国家患病率也在不断升高。
1965 年FDA 批准别嘌呤醇用于治疗痛风，2008 年和2009 年EMA 和FDA 分别批准非布索坦( febuxostat) 用于治疗痛风，标志着治疗痛风一个新的时代的开始。
1 药理作用
在嘌呤代谢的最后步骤中，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化还原酶的作用下生成黄嘌呤，再进一步生成尿酸，抑制黄嘌呤氧化酶( XO) 的活性可以有效地减少尿酸的生成。非布索坦为新型XO 酶抑制药，与别嘌呤醇相比，它的药理作用有下面2 个显著特点:
1． 1 非布索坦对氧化型和还原型的XO 均有显著的抑制作用
非布索坦对氧化型和还原型的XO 都具有很高的亲和力( Kd ＜ 0． 1 nmol·L － 1 ) ，从而阻止XO 底物与其结合，相比之下别嘌呤醇对氧化型的XO 具有很弱的竞争抑制作用( Ki= 700 nmol·L － 1 ) ，它在体内迅速被XO 氧化为活性物质别嘌呤二醇，别嘌呤二醇对还原型的XO 具有很高的亲和力( Kd = 0． 5nmol·L － 1 ) ，而对氧化型的XO 亲和力弱。在别嘌呤醇及活性代谢产物别嘌呤二醇与XO 的相互作用中，XO 可由于酶中的钼活性中心自发性还原而恢复活性，因此在别嘌呤醇治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平，这也是导致它不良反应原因之一。
1． 2 非布索坦对XO 具有高度选择性
多年来，学者研究出了很多嘌呤或蝶啶类似药物，他们对XO 抑制作用较别嘌呤醇强，但由于与嘌呤或蝶啶相关代谢酶的相互作用，限制了它们临床使用而没能上市，后来重点转移到研究非嘌呤结构的XO 酶抑制药，非布索坦就是其中之一，它在结构上与嘌呤或嘧啶不同，是噻唑衍生物。
研究表明在高达100 μmol·L － 1的浓度下，对涉及体内嘌呤和吡啶代谢的以下酶活性都没有影响: 鸟嘌呤脱氨基酶、次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶( HGPRT) 、嘌呤核苷磷酸化酶( PNP) 、芳香磷酸核糖转移酶( OPRT) 以及乳清酸核苷酸脱羧酶( OMPDC) 等。别嘌呤醇和别嘌呤二醇结构与嘌呤类似，因此它们能与嘌呤和嘧啶代谢酶，比如HGPRT、OPRT作用，这些酶能将它们代谢成为别嘌呤醇-1-核甘酸、别嘌呤二醇-1-核甘酸、别嘌呤二醇-7-核甘酸，别嘌呤醇和别嘌呤二醇以及它们以上代谢产物能够抑制参与嘌呤和嘧啶代谢其它酶类，比如PNP 、OMPDC，这导致了它与这些酶代谢相关药物相互作用，限制了其临床应用。
2 药动学
非布索坦口服吸收完全，给药后约1 h 血药浓度达到峰值，在10 ～ 120 mg·d － 1剂量范围内，Cmax和AUC 随剂量增加成比例增加，超过120 mg·d － 1，AUC 则显著增加。120 mg·d － 1连续给药13 d，Tmax为1． 0 h，Cmax为4． 47 μg·ml － 1，AUC24为11． 31 μg·h·ml － 1。高脂肪食物能延缓其吸收，使AUC 下降16% ～ 19%，体内99． 2% 的非布索坦与血浆蛋白结合。非布索坦主要经肝脏代谢为acyl-葡糖苷酸，只有小部分被细胞色素P450 代谢为氧化产物。非布索坦由肾脏清除，120 mg 剂量下半衰期为9． 1 h，5% 以完整药物，25% ～45%以结合物，2% ～ 8%以氧化代谢产物排出体外。轻中度肝或肾功能损伤的患者，临床疗效不受影响。
3 临床评价
3． 1 非布索坦单药
一项在美国进行为期4 周的随机双盲安慰剂对照临床试验比较了非布索坦40，80 和120 mg·d － 1治疗痛风的效果，153 例高尿酸血症或痛风患者［基线血清尿酸水平( sUA) ≥357 μmol·L － 1］，经过2 周清除期后随机分为4组，在清除期和开始2 周给予秋水仙碱保护治疗，首要的终末点为在第28 天sUA 水平＜ 357 μmol·L － 1患者比例，结果在28 天，40，80 和120 mg·d － 1组分别有56%、76% 和94%的患者sUA 水平＜ 357 μmol·L － 1，与安慰剂组比较差异均有统计学意义( P ＜ 0． 001)。一项长期非开放的加强试验中，116 例患者在开始4 周给予非布索坦80 mg·d － 1，在第4～ 24 周之间，根据达到并且维持sUA 水平在179 ～ 357 μmol·L － 1之间以及不良反应情况调整剂量到40，80 和120 mg·d － 1，在开始4 周给予秋水仙碱0． 6 mg，bid 预防急性痛风发作。结果62% ( 72 /116) 患者无需调整剂量，在第1，2，3，4，5 年非布索坦治疗中断率分别为32． 8%、6． 0%、4． 3%、5． 2%和1． 7%，58 例患者完成了至少5 年的追踪治疗，其中93%( 54 /58) 的患者sUA ＜ 357 μmol·L － 1，与基线期sUA 水平相比，40，80 和120 mg·d － 1组sUA 降低百分比分别为49． 2%、47． 1%和50． 7%。
3． 2 与别嘌呤醇比较
FACT、APEX 和CONFIRMS 3 个临床试验比较了非布索坦与别嘌呤醇治疗痛风的疗效。FACT 是一个随机双盲为期52 周的多中心临床试验，共有760 例患者参加，他们基线sUA≥476 μmol·L － 1，经过2 周清除期后随机分为非布索坦80 mg·d － 1 ( n = 256) 、非布索坦120 mg·d － 1 ( n = 251) 和别嘌呤醇300 mg·d － 1 ( n = 253) 组，在清除期和开始8 周给予甲氧萘丙酸250 mg，bid 或秋水仙碱0． 6 mg·d － 1保护治疗，在第2、4 周以及随后的每月对治疗进行评估，首要的终末点为最后3 次测量sUA 水平＜ 357 μmol·L － 1患者比例，次要终末点为治疗结束后sUA 水平＜ 357 μmol·L － 1患者比例以及与基线值相比sUA 降低百分比。结果表明，在最后3 月每月一次的观察中，非布索坦80，120 mg·d － 1以及别嘌呤醇300 mg·d － 1组sUA ＜ 357 μmol·L － 1患者比例分别为53%( 136 /255) 、62%( 154 /250) 和21% ( 53 /251) ，非布索坦80，120 mg·d － 1组与别嘌呤醇组比较差异有统计学意义( P ＜0． 001) ，治疗结束后非布索坦80，120 mg·d － 1以及别嘌呤醇300 mg·d － 1组sUA ＜ 357 μmol·L － 1患者比例分别为74%( 185 /249) 、80%( 193 /242) 和36% ( 88 /242) ，非布索坦80，120 mg·d － 1组与别嘌呤醇组比较差异有统计学意义( P ＜0． 001) 。与基线期sUA 水平相比，非布索坦80，120 mg 和别嘌呤醇300 mg·d － 1 sUA 降低百分比分别为44． 7%、51． 5%和33． 0%，与别嘌呤醇组比较差异有统计学意义( P ＜0． 001) 。在治疗期间，非布索坦80，120 mg·d － 1和别嘌呤醇组痛风发作≥1 的患者比例为64% ( 147 /228) 、70% ( 150 /215) 和64%( 150 /234) ，各组比较差异无统计学意义，各组在基线患者具有痛风石的大小或数量变化差异也无统计学意义。
APEX 临床试验用来验证FACT 的结果以及非布索坦对肾功能损伤患者的效果。它是在美国进行的为期28 周的随机双盲多中心的临床试验，1 072 例痛风患者( 基线sUA ≥8． 0 mg·dl － 1 ) 随机分为非布索坦80 mg( n = 267) 、120 mg( n= 269) 、240 mg·d － 1 ( n = 134) 和别嘌呤醇100 mg·d － 1 ( n= 10) 、别嘌呤醇300 mg·d － 1 ( n = 258) 以及安慰剂组( n =134) ，其中包括肾功能损伤的患者( 血清肌酸酐水平＞ 132． 6但≤176． 8 μmol·L － 1，非布索坦组肾功能损伤的患者剂量不做调整，但别嘌呤醇300 mg 组肾功能损伤的患者( n = 10)剂量调整为100 mg·d － 1。在清除期和开始8 周给予甲氧萘丙酸250 mg，bid 或秋水仙碱0． 6 mg·d － 1保护治疗，其他评估方法以及主要终末点与FACT 相同。结果表明，在最后3月每月一次的观察中，非布索坦80，120，240 mg·d － 1以及别
嘌呤醇组sUA ＜ 357 μmol·L － 1 患者比例分别为48． 1%、65． 1%、68． 7%和22． 4%，所有非布索坦组与安慰剂组比较差异有统计学意义( P ＜ 0． 001) ，与基线期sUA 水平相比，非布索坦80，120 ，240 mg·d － 1、别嘌呤醇组以及安慰剂组sUA 水平分别下降48%、55%、68% 、34%、4%，所有非布索坦组与别嘌呤醇组比较差异有统计学意义( P≤0． 05) ，与FACT 一样，在治疗期间，各组痛风发作≥1 的患者比例以及在患者痛风石的大小或数量变化差异也无统计学意义。
由于FDA 担心非布索坦可能增加心血管事件，随后在美国324 中心进行了一项为期6 个月的随机双盲临床试验，2 269 例患者( 平均sUA 为571 μmol·L － 1 ) ，随机分为非布索坦40 mg ( n = 757) 、80 mg( n = 756) 和别嘌呤醇300 mg·d － 1 ( n = 756) 组( 肾功能损伤的患者剂量调整为200 mg) ，首要终末点为治疗结束后sUA ＜ 357 μmol·L － 1患者比例，次要终末点为有肾功能的患者治疗结束后sUA ＜ 357 μmol·L － 1比例。结果表明，治疗结束后非布索坦40，80 mg 和别嘌呤醇300 mg·d － 1组sUA ＜ 357 μmol·L － 1的患者比例分别为67% ( 507 /756) 、45% ( 342 /757) 和42% ( 318 /755) ，非布索坦40 mg·d － 1治疗效果并不优于别嘌呤醇组。但在轻度( 肌酐清除率60 ～ 89 ml·min － 1 ) 和中度( 肌酐清除率30 ～ 59 ml·min － 1 ) 肾功能损伤的患者中，治疗结束后非布索坦40，80 mg 和别嘌呤醇组sUA ＜ 357 μmol·L － 1的患者比例分别为50% ( 238 /479 ) 、72% ( 360 /503 ) 和42% ( 212 /501) ，非布索坦40、80 mg 与别嘌呤醇组比较差异有统计学意义( P ＜ 0． 05)。
3． 3 预防药物使用时间
降尿酸初期，诱发痛风发作的危险性明显增高，sUA 降低越多，越可能发作。这种自相矛盾的结果在临床上已经得到了证实，可能发生的机制是sUA 的迅速下降可以激活以前沉淀的尿酸盐结晶，沉淀物刺激环氧化酶-2 和前列腺素E2 的表达引起痛风的发作。为了预防这种发作，在降尿酸治疗初期，可服用低剂量非甾体消炎药或秋水仙碱，欧盟推荐预防用药使用时间为1 月～ 1 年。Wortmann 等分析了FACT、APEX 以及CONFIRMS 3 个临床试验降尿酸初期急性痛风发作的情况，FACT 与APEX 预防使用时间为8 周，而CONFIRMS 为6 个月，在FACT 和APEX 中，8 周结束后痛风发作率迅速上升到40%，然后逐渐下降，而在CONFIRMS中，6 个月结束后痛风发作率维持在3% ～ 5%，表明6 个月对患者更加有利，并且经比较不良反应并没有增加。
4 安全性
治疗痛风药物的安全性问题很重要，40 年来别嘌呤醇在临床广泛使用，但几个方面限制了别嘌呤醇的使用。一是由于不良反应中断治疗，有2%患者在治疗3 周后出现皮疹和瘙痒，出现这种症状后要永久停用别嘌呤醇，因为再次使用有可能导致超敏综合征，表现为发热、中毒性表皮坏死溶解、肝炎和肾衰竭，病死率达20%，可能与别嘌呤醇别嘌呤二醇的蓄积以及免疫反应有关。二是疗效不充分，主要是HGPRT 缺乏或肾功能障碍，但最主要的原因还是由于肾功能原因限制了别嘌呤醇的用量，使其不能达到治疗效果。三是与其他药物相互作用，由于与嘌呤、蝶啶相关代谢酶的相互作用，使其与维生素K 拮抗药、胆茶碱、阿糖腺苷以及硫唑嘌呤等很多药物都有相互作用。临床试验中，患者表现出对非布索坦良好的耐受性，主要不良反应有肝功能异常、恶心、关节痛等。试验表明非布索坦80 mg ，qd 与甲氧萘丙酸500 mg，bid 同时服用时，Cmax和AUC24分别上升28% 和41%，但没有临床意义。非布索坦与氢氯噻嗪、秋水仙碱和吲哚美辛不存在相互作用，与氢氧化镁或氢氧化铝同时服用时，Cmax降低32%，但AUC 不受影响。虽然有很高的蛋白结合率，但非布索坦与华法林没有相互作用。由于茶碱、硫唑嘌呤、巯基嘌呤代谢与XO 有关，非布索坦对XO 的抑制在理论上会增加这些药物的浓度，引起毒性，临床上没有非布索坦与这些药物间相互作用的报道，但厂家不推荐与这些药物同时使用。由于FDA 担心非布索坦可能增加心血管事件，随后进行了CONFIRMS 试验，试验中5 位患者死亡，其中别嘌呤醇组3 例，非布索坦40、80 mg 组各1 例，证据表明非布索坦组2 例死亡患者与心血管事件无关。但出于安全考虑，美国FDA 批准非布索坦治疗痛风的剂量为40 或80 mg，qd，EMA 批准非布索坦的剂量为80 或120 mg，qd。
5 结语
随着饮食与生活方式的改变，痛风患病率逐年升高，在英国，由1970 的0． 3% 上升到1990 年的1． 0%，从2000 ～2005 年，欧洲患病率大约有1． 4%，而在中国，1980 年还被认为是一种少见疾病，到2008 年患病率大约有1． 14%，在美国影响大约5 百万成年人，总的医疗花费约2 700 万美元。
现在市场唯一治疗痛风药物别嘌呤醇由于许多不良反应或疗效不佳使用受到限制，非布索坦是一个非嘌呤结构的选择性XO 抑制药，其批准上市对不能耐受别嘌呤醇治疗的痛风患者带来了新的希望，一些针对基因治疗药物以及IL-1β 拮抗药目前也正在研究中。
