1 高血尿酸引发痛风
痛风是指嘌呤代谢的终末产物――尿酸钠或尿酸结晶从超饱和的细胞外液沉积于组织或器官引起的一组临床综合征，它包括早期的急性关节炎，及其后陆续出现的痛风石、尿酸性肾石和少见的痛风性肾病。可见，高血尿酸与痛风的全过程密切相关。但是，仅血尿酸增高不等同于痛风病。如血尿酸水平在男性>7 mg／dl(417umol／L)及在女性>6 m l(357umol／L)，但无关节炎、痛风石或尿酸盐结石表现的称为无症状性高尿酸血症，它在成年男性的发生率为5％～7％。不过，一旦无症状性高尿酸血症患者出现关节炎、痛风石或尿酸盐结石中任何一种表现时，则标志无症状性高尿酸血症的终止和痛风病的开始。国外报道，痛风的5年累计发生率随血尿酸水平增高而增加，如血尿酸在<6 mg／dl者占0．5％，在7．0~7．9 mg／dl者占2．0％，而>10 mg／dl(595umol／L)者高达30．5％。因此，无症状性高尿酸血症被视为痛风的前期状态。
2 高血尿酸因素增多使痛风患者日益增多
血尿酸增高可源于尿酸产生过多(占10％～15％，如高嘌呤饮食、酗酒等)，或尿酸排泄减少(占85％～90％，如肾功能不全、药物影响等)，或两者兼有。但是，近几十年伴发高血尿酸的因素明显增多，如慢性肾病、高血压、不健康饮食和生活情趣、肥胖、代谢综合征及广泛使用利尿剂和小剂量阿司匹林等。与高血尿酸因素增多相平行的是痛风的患病率增加。如痛风患病率在英国1993年比其前20年多3倍。在加拿大，从1969－1985年痛风患病率在>30岁男性和>50岁女性为2％，并随年龄增长而增加，到>80岁的男性达9％及女性达6％；在美国从1990－1999年增加了80％；及20世纪90年代我国南方的一次痛风流行病学调查显示出和国外相似的趋势。
近年，除痛风的发病率快速增加，发病年龄日趋年轻及临床表现更为严重外，还有一些患者因并发症和并用药物多、疗效不佳或不能耐受现有治疗，致使病情得不到控制而日益发展，成为难治性痛风。
3 高血尿酸主导痛风发展
超饱和的尿酸盐结晶在关节软骨和滑膜组织的沉积，并经未分化的单核细胞吞噬而激发急性单关节或少关节炎症反应。疾病初期是一轻度、自限性和间歇过程(如62％的患者间隔1年才有第2次关节炎发作)。随着时间推移，尿酸盐结晶缓慢聚集，炎性反应持续．导致频繁发作或不间断的慢性肉芽肿性滑膜炎、关节和骨破坏，以及出现痛风石、尿酸性肾石和肾病，临床上称为慢性痛风石痛风。未治疗的患者从首次关节炎发作到出现第1个痛风石的间隔期平均为11．7年，首发症状后20年70％的患者有痛风石，30％的患者有肾石。痛风石形成与血尿酸水平密切相关。通常在血尿酸<9．1 mg／dl(541．4 umol／L)时无痛风石，当升至10．0～11．0 mg／dl(595．0～654．5umol／L)可有局部痛风石，而当血尿酸>11．0 mg／dl(654．5umol／L)则可见广泛痛风石。
从急发的关节炎历经十余年的发展演变为慢性痛风石痛风。此时长期高血尿酸所致的晶体沉积在各组织和器官，造成关节破坏、功能障碍和残疾，痛风石的压迫、破溃或感染，肾功能不全甚至危及生命。
4 降血尿酸遏制痛风进展
降低血浆和组织尿酸水平成为遏制痛风发展的关键环节，可通过多种途径实现，以下仅谈及降尿酸药物(urate―lowering agents，ULA)治疗。
4．1 uLA治疗的适应证：目前一致认同的有：①频发和(或)失能性急性关节炎；②痛风石痛风；③痛风性泌尿系结石；④慢性痛风性肾病：⑤ 尿酸产生和排泄过多，如血尿酸>12 mg／dl(714umol／L)，24 h尿尿酸>1100 mg(6．545 mmo1)。但是，痛风关节炎急性发作期禁用ULA，而应以非甾体抗炎药或秋水仙碱控制症状；任何水平的无症状性高尿酸血症和非痛风石痛风的间歇期是否使用uLA仍存争议。
4．2 uLA治疗目的：①降低血尿酸，理想水平应达6 4 mg／dl(357～238umol／L)，并应长期维持；②促进尿酸结晶溶解；③预防或逆转晶体沉积病。
4．3 现有ULA的疗效和安全性：现有促进尿酸排泄和减少尿酸合成两大类药物，它们的适应证不尽相同．应针对患者不同病情选用。①促尿酸排泄：通过减少尿酸再吸收而增加尿酸排泄。丙磺舒(probenecid)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)和苯溴马龙(benzbromarone)属于此类。它们适用于60岁以下，肾功能正常，24 h尿尿酸<700 mg(4．165 mmo1)以及无肾石的患者 90％以上的患者对该类制品耐受性好。常见的不良反应有胃肠不适、皮疹及药物热；少见的有溶血性贫血、肝坏死及过敏。②减少尿酸生成：黄嘌呤氧化酶抑制剂通过抑制尿酸生成而达到降血尿酸作用，现只有别嘌醇(allopurino1)。该品适用于痛风患者的以下情况：进普通饮食24 h尿尿酸>800mg ；痛风石；尿酸性肾石；肾功能不全(肌酐清除率<50ml／min)；不能耐受促尿酸排泄药；及血尿酸>12 mg／dl，或24 h尿尿酸>l100 mg。该品总的不良反应率占20％左右，因药物毒性需停用者占5％。常见的不良反应有：诱发关节炎急性发作、皮肤红斑、恶心、腹泻及肝功能异常：少见的有：毒性上皮坏死溶解、剥脱皮炎、骨髓抑制、肝炎、血管炎、末梢神经病、肾功能衰竭、结节病样反应、黄嘌呤肾石病及发热等。别嘌醇过敏反应综合征发生率约占10％，表现为发热、皮疹、嗜酸细胞增高、肝坏死及肾功能异常，病死率高达25％，值得密切关注。
4．4 降尿酸治疗现状令人担忧：鉴于痛风病理生理已明，诊断不难，多数患者对现有uLA有效，故其治疗应当是成功和满意的。但是，越来越多的不利因素影响成功处理痛风，如长期误诊，对患者教育少，患者依从性差(国外一份对9482例的统计，在24个月疗程中仅18％的患者依从性好)，特殊危险人群增多，并发症和并用药物的相互作用，品种有限的ULA(我国现已难觅丙磺舒)，用药剂量不当(如国外一份接受别嘌醇<300 mg／d的患者中，≥50％的患者血尿酸不能达到≤6．0 mg／d1)，以及缺乏长期随访观察，致使治疗达不到理想目的。
5 降尿酸治疗的新兴策略
尽管多数痛风患者可从现有药物中获益，但仍有一些患者对其反应不佳，或不能耐受其毒副反应，导致疾病持续发展，最终临床表现为慢性痛风石痛风，国外学者称为治疗一无效痛风(treatment―failuregout)，并针对这一群体推出以下更新的治疗方法。
5．1．新黄嘌呤氧化酶抑制剂――febuxostat(FT)：该品为一种新类别的黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)抑制剂，又称为非嘌呤选择性XO的抑制剂。它不同于别嘌醇的重要之处包括，它是完全不同的分子结构，对XO有更强的特异性抑制作用，而且也没有在别嘌醇所见的对其他嘌呤和嘧啶代谢酶的影响。该品主要通过肝脏形成葡糖苷酸和氧化作用代谢，而不依赖肾脏排出。有资料显示，它对有轻、中度肾功能不全者是安全和有效的。临床观察证实FT对治疗高尿酸血症和痛风的疗效显著，并受到热烈推崇。
Becker等对来自美国和加拿大的762例痛风伴血尿酸≥8．0 mg／dl(480 umol／L)患者，进行为期52周的随机、双盲、对照研究结果显示：① 治疗2周时血尿酸降至≤6．0 mg／dl的患者在FT 80 mg和120 mg／d组和别嘌醇300 mg／d组分别为53％、62％和2l％，而且这种显著差异一直维持到52周( p<0.01)；②在52周最后1次血尿酸<5．0或4．0 mg／dl的患者在FT组明显多于对照组(P<0．01)；( 入组时156例有痛风石的患者，到52周时痛风石缩小的比例在以上3组分别是83％、66％和50％(差异无统计学意义)；( 急性关节炎发作频率在3组分别为64％、70％和64％，但随疗程延续发作渐减。
文献报道，Schumacher对116例慢性痛风患者进行为期4年的FT开放临床观察显示：① 随着连续应用FT，血尿酸<6 mg／dl的患者从第1年的78％增至第4年的90％ ；②平均每年急性发作的次数逐年减少，从第l~4年分别为2．22、0．44、0．26和0．18次；~26例原有痛风石者至第4年近2／3患者的痛风石消失。看来维持血尿酸<6 mg／dl有可能使痛风石吸收。
FT的不良反应主要有肝功能异常，其他有腹泻、头痛、关节、肌肉和骨骼症状，大多数为一过性轻、中度反应，尚无严重事件报告。
5．2 分解尿酸制剂― ― 尿酸酶(uricase)：人类易患高尿酸血症和痛风被认为与缺乏功能性尿酸酶有关。在大多数哺乳动物中，该酶使尿酸氧化为更可溶的并易于排泄的尿囊素。50年前，首次报道了以纯化的尿酸酶使血尿酸短暂降低。近年，在欧洲从黄曲霉菌纯化的天然尿酸酶用于短程降尿酸。一种生物合成的重组A黄曲尿酸酶(rasburicase)已在美国和欧洲用于预防和治疗高尿酸血症、治疗无效痛风和肿瘤溶解综合征。该品半衰期17～21 h，迅速(4 h内)而显著地降低血尿酸。Richettet报道10例治疗一无效痛风，经rasburicase每月0．20 mg／kg静脉注射，疗程6个月。结果全部病例完成治疗，血尿酸从治疗前平均(10．2±1．9)mg／dl[(608+_111)umol／L]降至<6mg／dl 该品不良反应主要有过敏、高铁血红蛋白血症、溶血、发热、白细胞降低和败血症。抗rasburicase抗体的产生似乎比天然的尿酸酶少，但仍见于7％-14％的患者。
美国已设计出与相对分子质量20 000聚乙二醇(PEG)结合的念珠菌尿酸酶(PEG―uricase)。该品抗原性降低及半衰期延长， 以PEG一尿酸酶单次剂量可使痛风患者血尿酸降至0．5 mg／dl，以最大剂量可使血尿酸<6 mg／dl，维持14 d。该品现已完成4l例为期l2周的Ⅱ期临床验证，结论是PEG一尿酸酶可明显而持续降低血尿酸．最大降幅见于每2周8mg剂量组，大多数副反应是关节炎发作；至少在5％的患者出现发热、贫血、恶心、腹泻、呼吸困难、皮疹等：与静脉注射相关的事件类似其他生物制剂。该资料支持继续开展PEG一尿酸酶对痛风的治疗。
5．3 新确认的降尿酸制剂：降压药氯沙坦(1osartan)和氯氨地平(amlodipine)均兼有降尿酸作用，但较弱，故常与其他降尿酸药并用。Feher等，报道l0例男性慢性痛风石痛风患者在别嘌醇300~900 mg／d治疗≥3个月而疗效不佳基础上，加用降脂药非诺贝特(fenofibrate)200 mg／d，3周后血尿酸下降19％( 0．004)，同时胆固醇和甘油三酯亦下降。但是，撤出该品3周后，血尿酸再升。提示非诺贝特对痛风患者有迅速降尿酸作用，对伴发高脂血症者有双重疗效，但停药后反跳。
6 降尿酸治疗的特殊问题
6 1 关节炎复发：降尿酸药物另一突出特点是在用药初期激发关节炎急性发作。为此，专家们推荐为预防复发．在启用降尿酸药时同时并用秋水仙碱或非甾体抗炎药，疗程最短4~6周，近期主张更长至6个月。
6．2 降尿酸目标不明确：降尿酸治疗目的是为预防尿酸盐结晶形成及增加结晶离解。为此，血尿酸应降至≤6 mg／dl。该值反映组织水平低于单水尿酸钠饱和点，可达到治疗目的，并需要长期维持。
6．3 药物相互作用：有证据提示，当利尿剂引起钠和水丢失而致容积收缩时．可刺激近端小管溶质再吸收，尿酸钠回吸收亦增加而诱发血尿酸升高。阿司匹林大剂量(>13．0 g／d)虽可促尿酸排泄，但小剂量(75 325 mg／d)~0有潴尿酸作用。不过，如将小剂量阿司匹林与丙磺舒合用则对血和尿尿酸水平影响不大。痛风患者并发其他疾病时应慎用以上药物。
痛风是可治之病。关节炎急性发作易于控制，间歇期无不适，但不要误以为痛风“治愈”，应长期观察。
有降尿酸治疗适应证的患者应首选现有降尿酸药物。但要克服以往剂量不足、目标不明、疗程不够及随访不严的状况，适当并用有降尿酸作用的降压或降脂药。治疗一无效痛风患者期待不久从新的降尿酸药物受益，无论如何，坚持低嘌呤饮食，改变不良生活方式，提高依从性是痛风患者达到满意疗效的基本保证。
