自Mccarty 等报道痛风患者关节处尿酸钠结晶后的50 余年中，欧盟和美国的痛风诊断病例均已超过500 万例。统计痛风发病率和流行病学特征的最佳方法目前尚存争异，发达国家成年人群中受到痛风困扰的比率为1% ～ 2%。痛风是由血清尿酸浓度超过溶解度、致使尿酸以尿酸单钠结晶形态沉积在关节和其他组织中引起，通常可分为无症状的高尿酸血症、急性痛风性关节炎、间歇性痛风和慢性进行性痛风4 个发展阶段。换言之，痛风是长期高尿酸血症造成的后果之一。所以，痛风治疗的基本目标是降低并维持血清尿酸水平( ＜ 6.8 mg/dl)，以使现有的尿酸盐结晶溶解并不再进一步形成结晶，减少甚至消除痛风发作。欧美循证医学指南推荐的临床治疗目标是将伴有高尿酸血症的痛风患者的血清尿酸水平降低到6 mg/dl 以下。
近40 多年来，慢性痛风患者高尿酸血症的治疗几乎完全依赖竞争性黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇这一个药物，但是，相当比例的高尿酸血症患者经别嘌呤醇治疗血清尿酸浓度并不能得到有效控制。此外，肾功能受损患者接受别嘌呤醇治疗不良反应发生率及严重程度均升高，此类患者须依据肌酐清除率进行减量。临床迫切需要有更安全有效且适用性更广的降尿酸新药。日本武田公司开发的非布司他于2008 年5 月获欧盟批准用于治疗已发生过尿酸盐沉积、存在或既往有痛风石和( 或) 痛风关节炎病史患者的慢性高尿酸血症。2009 年2 月，美国FDA 批准其用于长期治疗伴随痛风的高尿酸血症患者，为经别嘌呤醇治疗血清尿酸浓度未达到推荐控制目标或不能耐受别嘌呤醇治疗的高尿酸血症患者提供了有效的后续治疗选择。
1 药动学研究
非布司他能同时抑制还原型和氧化型黄嘌呤氧化酶，形成的药物- 酶复合物极其稳定，其降尿酸作用较别嘌呤醇更强。此外，非布司他对黄嘌呤氧化酶具有高选择性，不作用于嘌呤和嘧啶代谢途径中的相关酶，不影响嘌呤与嘧啶的正常代谢。非布司他口服吸收完全，达峰时间约为1 h，生物利用度约为85%，半衰期为4 ～ 18 h。非布司他主要在肝脏中通过葡萄糖苷酸形式和氧化形式代谢，代谢产物50% 随粪便排泄，5% 的药物以原形经尿液排泄。轻度或中度肾衰竭患者的服药剂量无须调整。市售非布司他为片剂，欧盟推荐剂量为80 mg，一日1 次；若2 ～ 4 周后血清尿酸水平仍＞6 mg/dl，可将剂量增至120 mg，一日1 次。非布司他在美国的获准适应证较欧盟更为宽泛，其推荐的初始剂量为40 mg，一日1 次。
2 临床研究
非布司他在欧美获批主要基于2 项多中心随机Ⅲ期临床对照研究(APEX 和FACT)。APEX 研究为期28 周，共纳入1 072 例高尿酸血症( 血清尿酸水平≥ 480 μmol/L) 且肾功能正常或受损(50 ＜血清肌酐≤ 80 ml/min) 的痛风患者。随机给予80、120和240 mg/d 非布司他和300 mg/d 别嘌呤醇( 肾功能不全患者剂量调整为100 mg/d) 及安慰剂，连续28周。3 个月随访结果表明，80、120 和240 mg/d 非布司他组患者血清尿酸水平下降至360 μmol/L 以下者分别为48.1%、65.1% 和68.7%，疗效显著优于别嘌呤醇(22.4%，P ＜ 0.001) 及安慰剂组(0%)。肾功能损害患者使用80、120 和240 mg/d 非布司他后分别有44%、45% 和60% 达到终点，而100 mg/d 别嘌呤醇组为0。此外，非布司他80、120 和240 mg/d组血清尿酸水平分别降低48%、55% 和68%，别嘌呤醇组降低34%，安慰剂组降低4%。FACT 研究为期52 周，760 例血清尿酸水平≥ 480 μmol/L 的痛风患者随机接受非布司他80、120 mg/d 或别嘌呤醇300 mg/d 治疗。结果表明， 非布司他80 和120 mg/d 组血清尿酸水平下降至360 μmol/L 以下者分别为53% 和62%，疗效显著优于别嘌呤醇组(21%，P ＜ 0.001)，血清尿酸水平分别下降(44.7±19.1)%和(51.5±19.9)%，显著优于别嘌呤醇组[(33.0±15.3)%。非布司他各剂量组及别嘌呤醇组各组间差异均有统计学显著性(P ＜ 0.001)。此外，两项研究还发现，接受非布司他治疗患者的血清尿酸浓度在2 周后即降至＜ 6 mg/dl 且能在整个治疗期内得以维持。两项研究中约40% 患者的基线血清尿酸浓度≥10 mg/dl， 非布司他80 和120 mg 分别使41% 和48% 的患者达到主要疗效终点，而别嘌呤醇(300 或100 mg) 和安慰剂组达到主要疗效终点的患者比例仅为9% 和0。
FOCUS 研究是一项为期5 年的开放性Ⅱ期临床研究，评价了长期服用非布司他治疗痛风的疗效和安全性。该研究纳入116 例痛风患者，其中22% 患者有痛风石，59% 病例为肾功能受损者，平均血清尿酸水平为577 μmol/L，35% 患者基线血清尿酸水平≥ 600 μmol/L。首次给予非布司他80 mg/d，第4 ～ 24 周，剂量可根据疗效调整到40 或120 mg/d，28 周后达到稳定给药量。在治疗期前4 周，所有患者进行预防痛风发作治疗，观察期内随时记录痛风发作，并给予相应治疗。在最初入选的116 例患者中，8 例接受非布司他40 mg/d，79 例接受非布司他80 mg/d，29 例接受非布司他120 mg/d。通过为期5年的长期治疗，93%患者血清尿酸水平＜360 μmol/L。非布司他40、80 和120 mg/d 组患者的血清尿酸水平分别比基线水平降低49.2%、47.1% 和50.7%。整个研究过程中有47.4% 的患者报告痛风发作需要治疗，第5 年，痛风发作降低到零。研究过程中58 例患者过早停药，其中38 例第1 年就已停药，13 例因不良反应退出。血清尿酸水平持续降低与痛风发作次数减少密切关联。此研究初期有26 例受试者可触及痛风石，其中69% 的受试者经过治疗后痛风石消失。EXCEL 研究是一项为期40 个月的公开标记延伸临床研究，共有1 086 例参与过APEX 和FACT研究的患者加入该研究，分为非布司他80、120 mg/d组和别嘌呤醇组(300 mg/d，肾功能不全患者剂量调整为100 mg/d)。对患者进行降尿酸治疗期间可重新分配或剂量调整，以达到血清尿酸水平在180 ～360 μmol/L 之间。93.2% 的患者一直维持非布司他80 mg/d 的剂量。在最初接受别嘌呤醇治疗的145 例患者中，只有92 例一直采用此种治疗方式。接受非布司他120 mg/d 治疗的患者从291 例增加至388 例。在最后1 次随访中，接受非布司他80 和120 mg/d以及别嘌呤醇治疗的患者尿酸水平分别下降47%、53% 和32%。在由别嘌呤醇治疗无效转为非布司他治疗的78 例患者中，32 例(41%) 和18 例(23%)分别接受非布司他80 和120 mg/d 治疗的患者血清尿酸水平降至360 μmol/L 以下。非布司他80、120 mg/d 组和别嘌呤醇300 mg/d 组患者的痛风石溶解比例为46%、36% 和29%。各组间不良反应发生率差异无统计学意义。
3 不良反应
作为新的非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，非布司他不仅能迅速降低血清尿酸，且降尿酸疗效显著优于别嘌呤醇。但上述临床研究中，别嘌呤醇的用药剂量是常规剂量(300 mg，一日1 次)，而临床实践中，允许高尿酸血症患者在无肾功能受损前提下将别嘌呤醇的日剂量增至600 ～ 800 mg，而迄今还未见非布司他与这种超常规剂量别嘌呤醇比较的临床对照研究报道，故现尚难判断两药在全剂量范围内的降尿酸疗效到底孰优孰劣。一项为期28 周的多中心随机双盲Ⅲ期临床研究证实，非布司他40 mg/d 与别嘌呤醇300 mg/d 效果相当，非布司他80 mg/d 的效果最为显著。该研究显示严重肾功能不全即肌酐清除率＜ 30 ml/min 的患者，40 或80 mg/d非布司他的降尿酸作用均显著优于200 或300 mg/d别嘌呤醇。非布司他最常见的不良反应是肝酶升高、皮疹、腹泻和头痛。Ⅲ期临床研究(APEX、FACT和CONFIRMS) 结果表明，治疗期间不良反应的发生率差别不大。此外，肝脏和皮肤不良反应的程度大多较轻，对生命体征无太大影响。长期治疗研究显示，非布司他具有较好的耐受性，长期使用不良反应的发生率不随治疗时间的延长而增加，同时不会产生新的不良反应。
非布司他的严重不良反应为心血管疾病。对于具有潜在的心血管病史或危险因素的患者，非布司他的心血管不良反应的发生率高于别嘌呤醇，但是两者之间并无显著差异。心血管不良反应的发生率和非布司他剂量没有关系，且不随治疗时间的延长而增加。非布司他的上述不良反应与常规剂量的别嘌呤醇相似，对于别嘌呤醇治疗有效的高尿酸血症患者，非布司他目前还没有显现较之别嘌呤醇的显著优点或益处。
4 结语
痛风发病率呈上升趋势，高尿酸血症为导致痛风的基础原因。因此，降低并维持血清尿酸浓度＜6 mg/dl 对控制痛风发作及进展至关重要。非布司他作为新型抗尿酸药物，结束了别嘌呤醇独步天下的历史，开创了痛风治疗的新时代，为痛风患者提供了新的治疗选择。
