痛风是嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄障碍所致血尿酸增高的一组代谢性疾病。临床主要表现为高尿酸血症、痛风性急性关节炎反复发作、痛风性慢性关节炎和痛风石、痛风性肾病以及肾尿酸结石等。目前我国高尿酸血症的患者人数达到了1．2亿，其中痛风患者超过了7 500万人，而且正以每年0．97％的速度增加。痛风已成为继糖尿病后的第二大代谢类疾病，并严重危害着人们的生命和健康。
痛风治疗的方法主要有两种，分别是促进尿酸排泄和抑制尿酸合成。临床治疗主要以秋水仙碱、类固醇抗炎药、激素、促进尿酸排泄药(如丙磺舒、磺吡酮及苯溴马隆)和抑制尿酸合成药(别嘌呤醇)为主，耐受性低、副作用多成为其临床应用的瓶颈。研发治疗痛风的新药成为当务之急。
非布司他(Febuxostat，商品名：Uloric，武田北美制药公司)是一个全新的非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，2009年经美国FDA批准上市，用于长期治疗伴随痛风的高尿酸血症。
本品具有更高的选择性和更强的活性，其有效性和特异性均强于目前治疗痛风的标准药物别嘌呤醇，是40年来首个治疗痛风的高效新药。本文对非布司他的药学信息以及临床研究新进展进行综述。
1 作用机制
尿酸是嘌呤代谢的最终产物，嘌呤代谢过程中需要经过黄嘌呤氧化酶(XO)的催化作用。XO属于钼蛋白酶，该酶的钼蝶呤中心是其催化黄嘌呤生成尿酸的关键位点。非布司他可以通过与该活性位点的紧密结合，并使氧化还原态的钼辅因子保持孤立状态，从而抑制XO与底物的结合，减少尿酸的形成，降低血液中尿酸的水平而达到治疗痛风的作用。因此，非布司他对氧化型和还原型XO具有显著的抑制作用。与别嘌呤醇相比，非布司他为非嘌呤分子结构，是一种具有高选择性的XO抑制剂，在治疗浓度下不影响嘌呤与嘧啶的合成和代谢。
2 药效学
非布司他的临床治疗目标是将伴有高尿酸血症的痛风患者的血清尿酸(uA)水平降低到欧美循证医学指南推荐的目标，即6 mg／dl(360 µmol／L)以下。对于伴轻、中度肾功能损害的痛风患者无需调整剂量，耐受性良好。非布司他是XO抑制剂，它主要是通过抑制氧化型和还原型XO的活性，减少次黄嘌呤转化成尿酸的量，降低UA，进而起到治疗痛风的作用。本品仅抑制XO，治疗作用更具根本性。
3 药动学
非布司他口服给药后吸收迅速，约0．8～1．7 h血药浓度达到峰值，呈线性药动学特征，生物利用度为84％。临床研究表明食物或抗酸药的摄入对非布司他的作用无明显影响，因此服用非布司他可以不考虑食物及抗酸药的摄入。非布司他的半衰期大约为5～8 h，稳态时的表观分布容积约为50 L。非布司他与血浆蛋白结合率为99％ ，主要与白蛋白结合。非布司他主要通过肝脏代谢，其代谢产物经尿液和粪便排出。非布司他在体内的代谢途径主要有两条，一条是通过与尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)结合(22％～44％) ，另一条是通过细胞色素P450(CYP)氧化代谢(2％～8％)。
4药物相互作用
研究报道显示，非布司他分别与秋水仙碱、某些非甾体抗炎药(如萘普生、吲哚美辛)同时服用，它们的血药峰浓度和药-时曲线下面积(AUC)的变化均无统计学意义，因此在和这些药物联用时不需要调整剂量。另外，非布司他分别和氢氯噻嗪、华法林、地昔帕明或其他细胞色素P450 (CYP)2D6底物同时服用，其药动学也无明显变化，无需调整相应的临床给药剂量。
目前关于非布司他和通过XO代谢药物(如硫唑嘌呤、巯嘌呤、胆茶碱)的相互作用尚无研究，但临床上不推荐同时使用 。非布司他作为XO抑制剂，可能会抑制XO介导的硫唑嘌呤、巯嘌呤以及胆茶碱的代谢，导致这些药物在血浆中的浓度升高，进而产生毒性。
5 药品不良反应(ADR)
Ⅲ期临床研究(APEX、FACT和CONFIRMS)结果表明，治疗期间的ADR的发生率差别不是很大。非布司他最常见的ADR是上呼吸道感染、肌与骨骼以及相关组织异常、关节相关异常以及腹泻。此外，如肝脏和皮肤ADR的反应程度大多比较轻，对生命体征无太大的影响。长期治疗的研究结果显示，非布司他具有较好的耐受性，长期使用ADR的发生率不随治疗时间的延长而增加，同时不会产生新的ADR。
非布司他的严重ADR为心血管疾病。对于具有潜在的心血管病史或危险因素的患者，非布司他的心血管副作用[经评定的抗血小板试验者协作组(APTC)事件，包括非致死性心肌梗死、非致死性中风以及心血管死亡]的发生率高于别嘌呤醇，但是两者之间并无显著差异。心血管ADR的发生率和非布司他剂量没有关系，且不随治疗时间的延长而增加。
非布司他的上述不良反应与常规剂量的别嘌呤醇相似，所以对于别嘌呤醇治疗有效的高尿酸血症患者，非布司他目前还没有显现较之别嘌呤醇的显著优点或益处。
6 最新研究进展
6．1 长期使用对肾功能的影响
最近的流行病学报告显示，高尿酸血症对于慢性肾功能衰竭的产生具有独特的作用。
FOCUS研究是迄今为止为期最长的评估痛风患者使用非布司他进行治疗的临床研究试验。但是该试验设计也存在一定的缺陷，主要是受试者仅接受了非布司他，因此不能对非布司他和别嘌呤醇进行比较。WheltonA等对该项研究数据建立了数学模型，用以研究痛风患者的尿酸浓度降低对肾小球滤过率(GFR)的影响。模型主要通过MDRD方程和CKD-EPI方程计算GFR，两种计算方法的结果极为相似。研究结果显示维持和改善的GFR与uA的减少量呈正相关关系。受试者的uA每降低1 mg／dl，GFR就会有相应的1 ml／min的改善。考虑年龄介于30~80岁之间的健康成年人每年的GFR减少量为0．8 ml／min，一个GFR基线为65 ml／min的痛风患者和经过5年治疗的uA持续下降7 mg／dl的患者将不会有GFR的减少，即可以维持肾功能。因此，长期使用非布司他进行治疗，可以维持、甚至会改善肾功能。
日本学者对伴肾功能受损的患者也进行了长期临床研究，研究数据显示，对于长期接受非布司他治疗伴轻、中度肾功能受损的受试者的肾功能副作用的发生率低于正常的痛风患者，可以维持、改善肾功能。但对伴有重度肾功能受损的受试者长期使用非布司他的使用经验比较少，安全性尚未确立。因此，对于有重度肾功能损害的患者在使用非布司他时需谨慎。
6．2 对非高龄和高龄患者的安全性和有效性评价
Becker MA等对CONFIRMS研究的数据进行了二次分析用以评价非布司他对非高龄和高龄患者的安全性和有效性。分析结果显示，虽然高龄(年龄≥65)受试者的发病率明显高于非高龄受试者(年龄<65)且使用较多的伴随药物，但是非布司他和别嘌呤醇对于高龄痛风患者具有更好的耐受性。对于正常或伴轻、中度。肾功能损害的高龄和非高龄受试者，非布司他80 mg的尿酸降低疗效均优于非布司他40 mg及常规剂量的别嘌呤醇。
先前日本的一项研究比较了分别服用非布司他40mg和60 mg的非高龄患者和高龄患者的尿酸降低疗效。研究结果显示，对于非高龄患者，高剂量的非布司他具有更好的疗效，且服用非布司他的高龄受试者的疗效优于非高龄受试者。但是在高龄受试者中并没有发现高剂量具有更好的疗效这一优势，可能是因为这一类受试者的人数比较少( n=5)。
值得注意的是，在高龄痛风受试者中，有98％的患者都伴有一定程度的肾功能损害[肌酐清除率(CLcr)<90 ml／min]。这一数据远远高于患肾功能疾病的人群估计值，说明了uA的升高与肾脏损害之间存在一定的病理关系。因此，使用非布司他或别嘌呤醇治疗伴肾功能损害的痛风患者，在使uA降低的同时会保持肾功能的稳定甚至使肾功能得到明显的改善。
6．3 对伴心血管(Cv)疾病的痛风患者的CV安全性评价
伴CV疾病的痛风患者在老年受试者中明显高于年轻受试者。因此，不难理解，老年受试者的CV ADR的发生率较年轻受试者要高。这不仅是因为年龄的增长，还和高尿酸血症有关 。先前的CONFIRM S双盲试验对包括CV在内的所有ADR进行了评价。试验数据分析结果表明，这些ADR的发生和降低尿酸疗法之间没有直接的关系。正常受试者和伴随潜在CV风险或CV疾病的受试者的ADR之间没有任何差异。
随后，CARES研究确定了非布司他和别嘌呤醇对于伴CV风险的痛风患者的CV安全性概况。该研究对1／3的人口进行了随机研究。研究结果显示，非布司他对于伴高CV风险的痛风患者的CV安全性结果可用于计算更常见、更低风险的伴高尿酸血症的痛风的CV风险人群的风险／受益比。
7 结论
非布司他作为一个新型的非嘌呤类XO抑制剂，具有更显著的效果，能够更有效地使尿酸降低至目标水平。其在欧洲被批准用于治疗已发生过尿酸盐沉积、存在或既往有痛风石和／或痛风关节炎病史患者的慢性高尿酸血症 。该药对涉及嘌呤和嘧啶代谢的其他酶类的活性无明显作用，ADR较小，因此在治疗痛风上具有良好的应用前景。
