痛风是嘌呤代谢发生紊乱，尿酸的合成增多或（和）排出减少，并由遗传因素与环境因素共同作用导致的慢性疾病。主要以高尿酸血症、急性痛风性关节炎反复发作、痛风石沉积、慢性痛风性关节炎和关节畸形、肾实质性病变和尿酸石形成为特征。
随着人们生活方式的改变，痛风的患病率呈逐渐上升趋势，已成为一种常见病、多发病。痛风常与其他代谢性疾病如高血压、冠心病、糖尿病等疾病相伴发，给人类健康带来严重危害。有研究显示，高尿酸血症是动脉粥样硬化的危险因素，心脑血管病伴发高尿酸血症患者的病死率增加。目前，人们对痛风的研究有了不断的进步与发展，从流行病学调查到分子基因等的研究，彰显出人们对该疾病本质认识的把握与飞跃。现就近年来对痛风的流行病学调查及其发病机制的研究进展作一综述。
1 现代流行病学研究进展
1.1 痛风患病率 随着社会的发展，饮食结构的改变，痛风的发病率呈现出不断增加的趋势。中国对痛风的研究源于20 世纪50 年代，1948 年，陈悦书首次报告2 例痛风。1958 年以前的文献中仅有25 例报告。2004 年山东沿海地区患病率为1.14%( 近10 年内增加了3 倍）。台湾省是痛风高发省份，18 周岁以上的土著居民痛风的患病率为11.70%。
痛风在其他发展中国家也备受关注。一项有关非洲风湿性疾病的调查显示，整个非洲痛风的患病率在增加。相对于发展中国家，痛风在发达国家的患病率也在日益增加，欧美地区痛风的发患者数占总人口的0.13% ～ 0.37%，年发病率为0.20‰～0.35‰。
1.2 年龄与性别 英国一项调查表明，男性成年人的患病率为6.10%，女性痛风的患病率却只有1 %，说明痛风是一种以男性患病为主的疾病。有关研究认为，平均发病年龄男性为46.89 周岁（14~83周岁，血尿酸＞ 420 umol·L-1)，女性为45.05 周岁（21~80 周岁，血尿酸＞ 3600 umol·L-1。2004 年，中国的一项调查发现，高尿酸血症和痛风的患病率都随年龄的增加而增高，而女性高尿酸血症和痛风的平均年龄分别比男性晚7.5 周岁和8.5 周岁。
1.3 家族与遗传 临床研究发现，原发性痛风有明显的家族聚集性，但是所占比例不同。Calabrese等分析了21 例青年原发性痛风患者认为，原发性痛风是性染色体显性遗传，但是外显不全。罗彦玲等对154 例原发性痛风患者的家族进行调查后认为，痛风可能是在多基因控制的背景下，有一个常染色体显性基因发挥主要作用，性别对这个基因作用有明显的影响。Cheng 等对21 个台湾省土著民族痛风家系共91 例患者进行研究，对痛风的家族聚集现象、早期发病及临床表现较严重等特点进行分析认为，有一个主基因在这个疾病中起作用。Wang 等对64 个台湾省土著民族痛风家系进行研究，在校正性别和年龄的差异后发现，在台湾土著居民的痛风病例中有主基因存在，并以共显性模式传递。
1.4 肥胖与饮酒 痛风的流行特点很自然地将人们的视线集中于饮食，相关的流行病学调查也备受关注。阎胜利等对山东沿海居民的流行病学调查资料显示, 痛风组BMI、腰臀比、收缩压、舒张压、TG、TC、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇均明显高于正常组。有研究发现, 在乙醇代谢过程中, 嘌呤核苷酸降解, 大量ATP 迅速消耗, 同时在乳酸作用下尿酸盐经肾排泄受抑制, 从而使血尿酸水平升高。因此，大量饮酒可增加痛风的发病危险。台湾省的营养与健康调查表明，痛风患病率较高的人群的饮酒量明显高于一般人群，饮酒是其重要危险因素。
1.5 铅、铁与痛风 从古罗马时代开始，人们就注意到铅与痛风发病之间存在联系，并将铅中毒作为痛风的病因。2002 年台湾省发表的关于铅暴露与尿酸排泄影响的研究认为，患有痛风的受试者与对照组相比较有较高的铅负荷，而且尿酸清除率降低。用铅螯合剂治疗后，伴随铅负荷下降的尿酸清除率增加。因此，对痛风患者可以进行放血治疗，以减少铁在体内的蓄积，避免痛风的发生。
1.6 高海拔与痛风 长期生活在高海拔地区的人群，容易伴发红细胞增多症、蛋白尿及高尿酸血症。有研究显示，在高原缺氧地区，痛风的患病率比较高，这是因为高山缺氧使红细胞增多，导致内源性嘌呤产生过多，引起血尿酸水平升高。此外，缺氧使血中乳酸增多，抑制尿酸排泄和促使尿酸在组织中沉积。这表明地理环境确实可以影响痛风的发病。
美国学者观察了生活在秘鲁海拔4300 m 的塞罗帕斯科人与位于海平面的利马人的血细胞比容、血尿酸水平及相关因素，结果发现伴有红细胞增多症的患者，其血尿酸水平与血细胞比容呈显著相关性，24 h 尿酸排泄及尿酸- 肌酐比值在高海拔人群也明显增加。
1.7 种族与地域 高尿酸血症与痛风的患病率因
种族和地域的不同而存在差异。虽然痛风可见于世界各地，但是黑种人患病率高于白种人；亚洲的日本和中国台湾省患病率上升较快，欧美地区的高尿酸血症患病率为2% ～ 18%。美国的一项横断面调查显示，1990 ～ 1999 年美国高尿酸血症和痛风的患病率呈上升趋势。邵继红等对南京市20岁以上居民高尿酸血症与痛风的流行情况调查结果显示，高尿酸血症患病率为13.30%，其中男性176%、女性9.30%，高于同期国内其他地区的调查结果。余俊文等对佛山地区的调查显示，高尿酸血症患病率男性为22.60%，女性为11.60%。可见广州和佛山地区高尿酸血症的发病率在国内处于一个较高的水平。南方和沿海经济发达地区高尿酸血症和痛风的发病率较高，可能与其生活水平高，经常食用海产品和高蛋白食品较多有关。这些均充分说明痛风的发生与地域环境有着极大的关联。
2 发病机制研究进展
2.1 尿酸的生成增多 尿酸排泄减少和( 或) 生成增加是原发性高尿酸血症的主要病因。其中只有不到10% 的患者是因尿酸生成增多所致，尿酸增多的主要原因是嘌呤代谢酶的缺陷。嘌呤代谢过程中关键酶的缺陷所导致的嘌呤利用障碍和(或) 嘌呤氧化酶的活性增强是尿酸生成增加的主要原因。其中次黄嘌呤- 鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT) 基因和5- 磷酸-1- 焦磷酸（PRPP）合成酶(PRS) 基因一直是研究的热点。
2.1.1 次黄嘌呤- 鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT) HPRT 是嘌呤补救合成途径的关键酶，HPRT 基因突变导致其活性降低，使得鸟嘌呤向鸟嘌呤核苷酸和次黄嘌呤核苷酸转变减少，两种嘌呤不能被再利用合成核苷酸或被清除而使终产物尿酸升高。Jinnah 等研究了272 例因HPRT 基因突变而导致的高尿酸血症者，得出HPRT 基因序列中存在突变高发位点，基因型和表现型相关性研究无法提供对某基因位点突变相应的临床表型特征性预测。
2.1.2 5- 磷酸-1- 焦磷酸（PRPP）合成酶(PRS) PRS 活性过高时X 染色体显性遗传病，导致了PRPP 和嘌呤核苷酸生成过多，产生过多的次黄嘌呤核苷酸，从而间接导致尿酸升高。arcia-Pavia 等研究表明，在第578 位核昔酸发生A-T 的替换，导致编码氨基酸的改变，最终影响了PRS 的功能，导致血尿酸增多。另外，有研究表明，N5，N10- 亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）的活性改变亦可以使尿酸增多。近年来，通过代谢综合征相关基因多态性研究发现，MTHFR 基因C677T 突变与高尿酸血症相关。Zuo 等对271 例日本老年男性MTHFR 基因型与生化指标包括血尿酸的相关性研究表明，血清尿酸水平高者T/T 基因型检出率显著升高 (P=0.038)，提示MTHFR 基因C677T 可使血尿酸增高，是高尿酸血症的独立危险因素。
2.2 尿酸的排泄减少 肾脏功能正常，但是尿酸排泄减少，该病因约占原发性高尿酸血症和痛风的90% 以上。尿酸排泄减少可能与多基因遗传有关，具体的分子机制目前仍不清楚。肾脏对尿酸盐的排泄主要包括4 个过程：肾小球滤过、近曲肾小管重吸收、主动分泌和分泌后的重吸收。近年来的研究发现，有一些尿酸盐转运蛋白参与了近曲肾小管对尿酸盐的重吸收和主动分泌，其基因变异可能是高尿酸血症的重要发病机制。目前已发现有4 个尿酸盐转运蛋白通道参与了近曲肾小管对尿酸盐的转运。任何一个转运蛋白基因表达或功能障碍都会引起尿酸排泄障碍。
2.2.1 人尿酸盐转运子(hUAT) 基因 IJpkowitz 等研究表明，huAT 是一个至少有2 个跨膜区、氨基端和梭基端都位于细胞内的完整跨膜蛋白，在细胞中起重要的转运尿酸盐的作用，主要将尿酸盐通过近曲肾小管分泌入管腔。苗志敏等对11 个家系中的28 例患者和正常健康人20 例hUAT 全长编码区进行了克隆测序，结果所有序列均与Genebank中的序列完全一致，未发现任何突变和多态，说明hUAT 外显子变异不是这些痛风家系成员的致病基因。
2.2.2 人尿酸盐阴离子交换器（hURAT1）基因 hURAT1 能够介导尿酸盐转运，并且位于近曲肾小管的管腔侧，推测 hURAT1 可能是从管腔吸收尿酸盐进入细胞的通道，与尿酸盐的重吸收关系密切。Kimiyoshi 等对32 例无血缘关系的遗传性肾性低尿酸血症患者进行研究，结果发现30 例患者存在SLC22A12 基因突变，突变患者血尿酸水平显著降低，Cua/Ccr 显著升高。
2.2.3 人有机阴离子转运子(hOAT1) 基因 hOAT1主要表达于肾脏，hOAT1 蛋白为完整的跨膜蛋白，氨基端和羧基端都位于细胞质内，含12 个跨膜区。hOAT1 在管周间隙摄取尿酸盐入肾小管上皮细胞中起重要作用。hOAT1 基因突变可能与家族性青年性痛风性肾病有关。基因突变后编码的蛋白质虽然在近曲小管细胞表达，但是却不是转运蛋白，没有转运尿酸的功能。
2.2.4 人有机阴离子转运子(hOAT3) 基因 hOAT3 与hOAT1 同属OATs 家族成员，表达于肝脏、肾脏、脑和眼组织。hOAT3 在肾脏的表达存在性别和年龄的差异。Erdman 等研究发现，hOAT3 是一个有机阴离子/ 二羧酸盐转运子，可能参与肾脏尿酸盐的转运，但是目前还不清楚其具体作用机制。因其位于肾小管的基膜，推测可能参与管周细胞摄取尿酸盐，从而有利于尿酸盐的分泌，或与尿酸盐的重吸收相关。此外，有研究发现, 葡萄糖耐量异常、2 型糖尿病的血尿酸水平也升高, 是因为高血糖常合并高血压、高甘油三酯等，高血压、高血糖易累及肾脏,使肾近曲小管排泄尿酸减少。高甘油三酯也可使血尿酸水平升高, 具体机制不明, 可能也与肾脏清除尿酸能力下降有关。
2.3 易感基因 目前随着分子生物学技术的发展，痛风的遗传学特点已成为越来越多的学者关注的焦点。越来越多的研究表明，高尿酸血症和痛风为常染色体多基因显性遗传病，可能存在导致疾病发生的易感基因或者致病基因。Shu-chuan 等对台湾省21 个土著居民痛风家系进行全基因组扫描，通过使用分布在22 个常染色体上的382 个随机多态性位点标记，证明4 号染色体q25 区makerD4S2623 与痛风显著相关。Wang 等通过相同的方法，将64 个台湾省土著居民痛风家系的易感基因定位于1 号染色体的lq12 区。李长贵等对14 号家系所有成员（痛风患者6 名，非痛风患者9名）抽提外周血基因组DNA, 进行全基因组扫描和连锁分析, 初步明确致病基因所在的染色体区段，结果在微卫星引物D4S1572 处获得最大LOD 值(θ=0.00 时LOD=1.50), 表明该痛风家系的致病基因与该位点连锁，初步确定该家系痛风变异致病基因存在于人体第4 号染色体4q25 区域。
3 小 结
综上所述，随着经济的发展、人们生活方式的改变，无论在发达国家抑或发展中国家，高尿酸血症和痛风的患病率均在迅速上升。通过现代分子生物学研究，人们对痛风的流行病学、发病机制及其生理病理变化有了进一步的研究，对其病因学、遗传流行病学、分子遗传学等方面的研究方兴未艾。
随着科技的进步，应用分子生物学技术和数理统计学方法，从分子水平到群体水平对痛风的发病机制和流行病学特点做进一步阐明，这必将是研究的新的切入点，亦为研究的重点，从而为其防治提供科学依据，以便更早地控制疾病的发生与发展，降低其发病率，延缓疾病进展。
