痛风是由于嘌呤代谢紊乱造成血尿酸水平过高，或／和尿酸排泄减少导致尿酸盐结晶沉着于关节及其周围结缔组织而引起病损及炎症反应的一种疾病。其特征性的病理改变是尿酸钠盐沉积，病变主要发生在关节软骨、骨骺、滑膜、肌腱、血管较稀少的胶原纤维组织及肾脏等部位。随着饮食结构的变化，摄入动物蛋白及脂肪的增多，高尿酸血症和痛风的患病率有升高趋势。有资料显示，痛风与环境、种族、遗传等因素有关，且全球痛风的发病率呈现逐渐增高的趋势。痛风严重影响了广大患者的生活质量，本文就痛风的发病机理，药物的使用及研究进展作一综述。
1 痛风历史
早在公元前第五世纪Hippocrates就记载了痛风，l2世纪出现“gout”一词。1679年荷兰的Leeuvenhoek用显微镜首次观察到尿酸钠的棒状结晶；1976年瑞典化学家Scheele发现尿酸；1848年英国Garrod医师测出血液中有尿酸的存在；1899年德国Freudveiler证实注射尿酸钠结晶会引起急性关节炎；1907年德国Emil Fischer提出嘌呤-尿酸的完整代谢途径；1929年Thannhauser提出尿酸的排泄理论；1949 年Benedict&Sorenson用放射性物质研究体内尿酸的产生与排泄及每日周转量；1961年Mccarty&Hollander使用偏光显微镜直接观察到痛风石中的尿酸钠盐结晶。随后陆续研究了尿酸盐结晶诱导的炎症细胞的激活与一系列炎性介质的释放，但这些研究仍不能完全阐明痛风的病理生理过程。随着对痛风分子水平的病理生理研究的不断深入，认识该病的发病机理将会逐步加深。
2 痛风的主要病理变化
典型痛风的自然病程一般可分为无症状性高尿酸血症、急性痛风性关节炎、间歇期痛风、慢性痛风石性痛风和痛风性肾病几个阶段。尿酸钠盐(monosodium urate，MSU)沉积是痛风的特征性病理改变。除中枢神经系统由于血脑屏障的原因导致尿酸水平很低不出现尿酸盐沉积外，几乎所有的组织都可以出现这一病理改变。病理变化主要是急性发作期大量炎症细胞浸润、尿酸盐沉积组织局部坏死，继而组织间质胶原纤维样变性、增生，形成异体肉芽肿。在酗酒、创伤、受凉、过度运动、高嘌呤饮食、药物、某些疾病等诱发因素作用下，沉积的尿酸盐结晶可以发生脱落，进入滑膜液中。尿酸盐结晶在滑膜液中可与免疫球蛋白(IgG)结合后形成具有高度抗原性的尿酸盐-IgG复合物。此复合物被滑膜衬里细胞吞噬后，可释放出多种的炎症介质，包括前列腺素E2、白三烯、白细胞趋化因子等等，导致单核吞噬细胞系统的多样核白细胞、巨噬细胞等趋化、单向游走和吞噬，引起更多炎症介质释放，从而引起一系列炎症反应。表现为局部充血、水肿、大量炎症细胞浸润、纤维素渗出，同时沉积部位出现明显红肿。又由于前列腺素等的作用，可出现剧烈疼痛和局部温度升高。因此，探讨该病的发病机理，将为该病的防治及新药的研发提供重要线索。
3 痛风发病机理
3．1 高尿酸血症高尿酸血症的发生与多种因素有关。尿酸是人类嘌呤代谢的终产物，人体的尿酸有两个来源，由体内合成尿酸，或核酸分解代谢产生尿酸(内源性)，约占体内总尿酸的80％ ，从嘌呤或核蛋白的食物中核苷酸分解而来(外源性)，约占体内总尿酸的20％ 。尿酸生成过多，有先天性酶的缺陷，也有继发各种疾病等因素。现已证实的有下列几种酶：(1)5-磷酸核糖焦磷酸(PRPP)酶活性过高，PRPP合成过多，嘌呤合成增加，产生过多的尿酸 。(2)次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)活性低，或HPRT基因突变，使鸟嘌呤和次黄嘌呤转变成核苷酸减少，导致尿酸升高。(3)腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT)活性低，腺嘌呤转化为腺苷酸减少。(4)黄嘌呤氧化酶(XO)活性增加，由次黄嘌呤转化的尿酸增加。正常人体内尿酸池平均为1 200 mg，每天产生750mg，排出500～1 000 mg。70％ 的尿酸经肾脏排泄，大部分以游离尿酸盐形式随尿排出，小部分由白细胞的过氧化酶降解为尿囊素和二氧化碳排出体外；30％ 经胆道和肠道排泄。肾脏尿酸排泄通过肾小球滤过(95％左右)，近端肾小管回吸收和分泌、集合管回吸收来完成，总排泄量约占滤过的6％ ～10％。
尿酸在体液中的溶解度较低。当pH 7．4时，尿酸最高溶解度是0．38 mmol／L，高浓度会形成过饱和状态，以尿酸盐的形式沉积。尿酸在尿中的溶解度与尿液的pH也有直接关系。当pH 5．0时，游离尿酸仅15％ ，pH 6．6时，几乎全部尿酸均处于游离状态。尿酸排泄减少主要由于肾小管尿酸分泌减少、肾小球滤过率减低、肾小管重吸收增加等因素，导致血尿酸升高。
总之高尿酸血症的发病原因既有内在的因素，也有外源的因素。研究高尿酸血症的发病机理，将为临床治疗提供新的思路。
3．2 急性痛风关节炎症急性痛风关节炎症时，尿酸盐结晶在滑膜液中可与免疫球蛋白(IgG)结合后形成具有高度抗原性的尿酸盐-IgG复合物。此复合物被滑膜衬里细胞吞噬后，可释放出多种的炎症介质，包括前列腺素E 、白三烯、白细胞趋化因子等等，导致单核吞噬细胞系统的多形核白细胞、巨噬细胞等趋化、单向游走和吞噬，引起更多炎症介质释放，从而引起一系列炎症反应。其可能的发病机理涉及多种炎症细胞与细胞因子、粘附分子、趋化因子等之间的复杂的相互作用。
4 病人基因变化
N5，NIO一亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是一种重要的一碳单位代谢酶，催化体内N5，N10一亚甲基四氢叶酸生成N5·甲基四氢叶酸。对MTHFR基因C677T突变研究发现，突变后MTHFR活性降低，血浆同形半胱氨酸水平升高与高尿酸血症相关。对日本老年男人MTHFR基因研究结果提示，MTHFR基因C677T突变可能是日本老年男性高尿酸血症的一个危险因素 。髓囊2型肾病和家族幼年高尿酸血症肾病都是以幼年发生高尿酸血症、痛风、和渐进性肾衰为特点的常染色体显性肾病 。研究髓囊2型肾病和家族幼年高尿酸血症肾病家族基因发现，这两种疾病是由于尿调节素基因突变而产生，该基因突变也可导致高尿酸血症、降低尿酸排泄和肾衰。对台湾土著痛风家族血液研究表明，家族性痛风的遗传易感位点位于染色体lq21 。高尿酸血症与肥胖、肾病、高脂血症、和动脉硬化密切相关，对210名土耳其男性和女性研究发现，瘦素可能通过直接减少尿酸的肾脏排泄而导致高尿酸血症。
5 痛风治疗药物
目前痛风尚无根治办法，现行治疗的目的是及时控制痛风关节炎急性发作并降低血尿酸水平，以预防尿酸盐沉积、关节破坏及肾脏损害。
5．1 降尿酸药物促尿酸排泄：主要有丙磺舒、硫氮唑酮、苯溴马隆、苯磺唑酮等。1950年Talbott等发明了第一个能够降低尿酸的药物丙磺舒(Probenecid)，丙磺舒可抑制尿酸盐在近曲肾小管的重吸收，增加尿酸盐的排泄，使血浆尿酸浓度降低，从而减少尿酸的沉积。但有很多不良反应和禁忌证。1970年Labaz等发现苯溴马隆(Benzbromarone)，该药具有强烈促进尿酸排泄作用。尿酸生成抑制剂：1961年Rundles等使用别嘌呤醇(Allopurino1)抑制尿酸合成来降尿酸取得成功，别嘌呤醇为黄嘌呤氧化酶抑制剂，可被黄嘌呤氧化酶氧化成别黄嘌呤(alloxanthine)，它与酶活性中心的Mo(IV)牢固结合，从而使Mo(IV)不易转变成Mo(VI)，使次黄嘌呤转变成尿酸的生成过程受阻而减少尿酸生成。别嘌醇只有降低血尿酸的作用，对痛风急性发作时的关节红、肿、热、痛等症状无效。别嘌醇也有很多不良反应，诸如肝细胞损害、骨髓抑制、肝功能异常、白细胞及血小板减少等。
5．2 急性痛风消炎药 急性期的消炎止痛药主要有：秋水仙碱、非甾体抗炎药、肾上腺皮质激素等。
秋水仙碱为有丝分裂抑制剂，与微管蛋白结合形成二聚体，阻止有丝分裂纺锤体形成，同时影响细胞内细胞器移动和物质转运，阻止超趋因子的释放，使多形核白细胞的游走、趋化、粘附及吞噬活力降低，从而起到急性抗炎作用。
传统的非甾体抗炎药是控制痛风急性发作的一线用药，主要通过抑制COX-2减少炎性致痛物质前列腺素的合成，并减少其在关节周围的堆积，从而达到抑制炎症，缓解疼痛的功效。但同时对COX-1也有抑制作用，减少了生理性前列腺素的合成，从而不易维持如胃粘膜的完整性等其他内环境的平衡。如炎痛喜康、消炎痛等，常出现恶心、呕吐、胃痛、腹泻、便秘等。新型特异性的COX-2抑制剂罗非昔布、塞来昔布等，理论上对COX-1无抑制作用，故保证了生理性维持内环境均衡的前列腺素合成，并克服了较多传统NSAID的副作用 。
此外，在研的治疗药物尚有基因治疗等。如造血前列腺素D合成酶(H-PGDS)是前列腺素D生成的一个关键酶。注射尿酸盐结晶引起气囊周围的软组织和渗出细胞H—PGDS迅速降低；而在炎症早期，IL-1β、巨噬细胞炎症蛋白2(MIP-2)的表达及渗出细胞明显增加。研究结果提示，用H-PGDS基因治疗炎症性疾病可能是有效的。在尿酸盐结晶诱导的鼠气囊模型中，IL-10似乎可部分通过减少趋化因子KC的产生抑制中性细胞的募集。结果提示用IL-10基因治疗炎症性疾病是有益的。
6 结语
痛风发病的重要发病机理是尿酸盐结晶诱导单核巨噬细胞、软骨细胞等炎症细胞的激活并产生一系列促炎性细胞因子、粘附分子、基质蛋白降解酶和趋化因子等炎性介质，促进炎症的进一步发生与发展。其中介导炎性分子表达的信号转导通路主要有：MAPK 家族的Ras—MAPK、Pho-JNK、PI3K-p70s6k等，而对G蛋白介导的信号转导通路研究较少。目前，尚有很多分子机制不明确，有待进一步深入研究，这不仅可阐明该病发病机理，而且还可为该病的治疗提供有益的药物作用靶标和研发新药的思路。
