尿酸是嘌呤核苷酸代谢的终产物，主要通过肾脏排泄以维持体内动态平衡。正常人血尿酸浓度为男性150 ～ 350 μmol /L，女性100 ～ 300 μmol /L，尿酸生成增多和( 或) 尿酸排泄障碍均可能导致高尿酸血症［HUA，血尿酸浓度男性＞ 420 μmol /L ( 7. 0 mg /dl) ，女性＞357 μmol /L( 6. 0 mg /dl) ］。HUA 是痛风发生的生化基础。痛风是HUA 后尿酸盐( monosodium urate，MSU) 晶体沉积于组织或器官并引起组织损伤的一组临床综合征。
根据HUA 的原因将痛风分为原发性和继发性两大类。因血液病如高白细胞白血病、淋巴瘤、溶血性贫血，恶性肿瘤放化疗后，慢性肾脏疾病( CKD，因肾小管分泌尿酸减少) ，药物等因素导致的继发性血尿酸增高，从而导致痛风发作为继发性痛风; 因酶缺陷或原因不明的HUA 而导致的痛风发作为原发性痛风。原发性痛风的HUA 中不足10%为尿酸生成增多所致，原因多为黄嘌呤氧化酶( XOD) 缺陷; 90% 以上为尿酸排泄减少所致。
痛风除可累及骨关节、皮肤软组织系统外，还可累及肾脏、心脑血管、内分泌系统，故痛风不仅仅是一组关节内疾病，其更是一组可以累及多器官、多系统的临床综合征。因此，临床医师及科研工作者有必要进一步加强痛风及其对多系统危害的认识，从而有利于对痛风的防治。
一、骨关节、软组织系统
骨关节、软组织是痛风最容易累及的系统之一，主要表现有急性痛风性关节炎、慢性痛风性关节炎及较少见的痛风性脂膜炎。
1． 急性痛风性关节炎: 当机体关节液内尿酸浓度达到过饱和状态，MSU 即可析出并沉积于关节及周围软组织，诱导白细胞趋化聚集，激活免疫炎症信号通路并释放IL-1β、TNF-α 等各种炎症介质而产生急性痛风性关节炎。临床上主要表现为受累关节的红肿、发热、疼痛和功能障碍。病理检查可发现受累关节滑膜内层细胞的过度增生，中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞的渗出。血尿酸达到过饱和是MSU 形成的必要条件，有研究发现，组织间液的局部温度和局部微环境的pH 值是影响MSU 形成的重要条件，关节滑液内的其他颗粒物质也可影响MSU 的形成; Perl-Treves 等研究发现关节液的白蛋白和某些抗体可成为MSU 颗粒形成的核心。
85% ～ 90%的急性痛风性关节炎患者首次发作为单关节受累，其中最常见部位为第一跖趾关节。3% ～14%的患者初次发作表现为多关节。急性痛风主要累及下肢，极少累及肩关节、髋关节、脊柱、骶髂关节、胸锁关节或颞颌关节。急性痛风性滑囊炎亦较常见，主要累及髌前囊和鹰嘴滑囊。MSU 沉积与其后的痛风发作易发生于以前受过损伤的关节。痛风亦可发生在老年女性的Heberden 结节。
部分患者在第一次急性痛风发作之前有短暂而轻微的“踝关节扭伤”、足跟酸痛或第一跖趾关节刺痛，典型发作者常于深夜被关节痛惊醒，疼痛进行性加剧，12 h 左右达高峰，呈撕裂样、刀割样或咬噬样，疼痛难忍。受累关节红肿灼热、皮肤紧绷、触痛明显、功能受限。可有发热、寒战、头痛、心悸、恶心等全身症状，可伴有白细胞及红细胞沉降率增高等。早期发作时X 线仅表现为软组织肿胀。
急性痛风性关节炎有自限性，但病程差异较大。轻微发作约数小时缓解或持续1 ～ 2 d，严重者可持续数天或数周。关节处皮肤在缓解后可脱屑。缓解后，患者症状消失，进入间歇期。在两次痛风发作之间称为痛风发作间歇期。当MSU 晶体反复沉积于关节及周围软组织、炎症反复多次发作，最终导致痛风石形成及慢性关节炎。
2． 慢性痛风性关节炎: 痛风患者最终将进展至没有无痛发作间歇期的慢性多关节炎期。在此阶段，痛风可能极易与类风湿关节炎等其他类型的关节炎混淆。从第一次发作到出现慢性症状或可见的痛风石的时间差异很大。研究发现痛风从第一次发作到进展为慢性关节炎的时间为3 ～ 42 年，平均11. 6 年; 痛风石是尿酸的清除速度慢于产生速度的结果，与HUA 的程度和持续时间均有关系。痛风石可沉积在软骨、滑膜、肌腱、软组织及其他任何地方。痛风石沉积可引起手指、手、鹰嘴、膝或足的不规则、非对称性肿大。痛风石沉积的进展过程非常隐匿，其本身相对不痛，但其周围软组织可发生急性炎症，最终关节弥漫性破坏。痛风石表面的皮肤张力大、透亮、菲薄，可能发生溃疡，排出由MSU 结晶形成的白色、白垩样或糊状物质。
痛风石可引起形状怪异的畸形，并造成进行性残疾。典型的放射学改变伴随痛风石出现，关节软骨下骨质破坏，出现偏心性圆形或卵圆形囊性变，甚至呈虫噬样、穿凿样缺损，边界较清，相邻的骨皮质可膨起或骨刺样翘起。重者关节半脱位或脱位，甚至病理性骨折。超声图像检查、MRI 成像和计算机断层扫描能显示痛风石，后者成像特异性更高。
显微镜下，痛风石是由多核巨噬细胞包裹MSU 结晶而形成，外周有结缔组织包裹。痛风石常常与骨、软骨的破坏伴随存在。痛风石内的单核巨噬细胞能够分泌基质金属蛋白酶( MMP) -2 和MMP-9，这些酶能够降解Ⅳ型和Ⅴ型胶原、弹力蛋白和明胶。MSU 能够以剂量依赖方式诱导巨噬细胞分泌MMP-9，MSU 能够诱导关节内滑膜细胞分泌MMP-1、软骨细胞分泌MMP-3，这些酶的释放在痛风石周围关节组织的降解中发挥重要作用，最终导致骨和软骨的破坏。
痛风石通过直接累及关节结构和关节周围的肌腱可明显影响关节的运动功能。痛风石可以沉积于脊柱关节，这部分患者易被误诊为血清阴性脊柱关节病、椎间盘疾病、感染甚至类风湿关节炎。痛风石还可沉积于脊髓而引起脊髓压迫，亦可沉积于心肌、瓣膜、心脏传导系统、眼的各个部分及咽部。痛风石甚至可沉积于皮肤小叶皮下组织而致痛风石脂膜炎。
3． 痛风性脂膜炎: 痛风性脂膜炎是痛风的一种较少见的皮肤表现。其为MSU 沉积于皮下后导致小叶皮下组织局限性炎症改变。病理检查为肉芽肿样炎症改变，MSU 晶体沉积并伴有栅栏样组织细胞和淋巴细胞浸润。痛风性脂膜炎皮损特点为分布于四肢皮肤红色的、边界清楚的、坚硬的不规则痛性斑块或结节，可伴有或不伴有疼痛溃疡，并排出由MSU 形成的不透明白垩样糊状物质。这种皮损可在痛风发生之前出现，也可与痛风同时或者痛风发生数年后出现。
痛风性脂膜炎由Niemi于1977 年首先报道。之后，Weberschock 等陆续报道了共9 例痛风性脂膜炎患者。2011 年，Ochoa 等报道了6 例痛风性脂膜炎，均为男性，平均年龄为26 岁，2 例患者皮损先于关节炎发生，4 例患者皮损发生于关节炎后，初次关节受累均为下肢单关节，间歇期后同时累及上下肢多关节。
一半患者有痛风家族史，吸烟和高酒精量摄入为相关的危险因素。所有患者血尿酸均显著增高，均未曾用别嘌呤醇、NSAIDs、秋水仙碱治疗。
二、肾脏及泌尿系统
痛风对肾脏的损害包括肾脏疾病( 累及肾小球、肾小管、肾间质和血管) 和尿酸性泌尿系结石。除骨关节、软组织系统外，肾脏及泌尿系统是痛风常见受累系统，包括慢性尿酸盐肾病、急性尿酸性肾病和尿酸性尿路结石。
尿酸盐性肾病为尿酸盐晶体在髓部和锥体的间质处沉积，周围伴有巨细胞反应，导致肾小管-间质性肾炎，引起肾小管萎缩变形、间质纤维化，甚至肾小球缺血性硬化，这是痛风性肾病的特征性组织学改变。临床上表现为尿浓缩功能下降，出现夜尿增多、低比重尿、小分子蛋白尿、白细胞尿、轻度血尿及管型; 晚期肾小球滤过功能下降，出现肾功能不全及高血压、水肿、贫血。尿酸性肾病为大量MSU 晶体在肾小管和集合管尿道，造成急性尿路梗阻; 临床表现为少尿、无尿、急性肾功能衰竭; 尿中可见大量尿酸晶体; 血尿酸平均在20 mg /dl( 12 ～ 80 mg /dl) ; 多为继发性HUA 所致，因高白细胞白血病、淋巴瘤化疗后或者急性溶血等引起大量细胞迅速分解释放大量尿酸。尿中尿酸浓度增加呈过饱和状态，在泌尿系统沉积并形成结石。尿酸性泌尿系结石在痛风患者中的发生率为20% 左右，其可能出现于痛风关节炎发生之前。结石较小者呈砂砾状随尿排出，可无明显症状; 较大者可阻塞尿路，引起肾绞痛、血尿、排尿困难、泌尿系感染、肾盂扩张、积水等。
痛风患者发生肾结石概率随着血尿酸浓度的增高和尿尿酸的排泄增加而增高，50% 以上的痛风伴肾结石患者血尿酸浓度大于13 mg /dl。
尿酸与肾脏疾病关系密切。除尿酸结晶沉积导致肾小动脉和慢性间质炎症使肾损害加重外，许多流行病学调查和动物实验研究显示，尿酸可直接使肾小球入球小动脉发生微血管病变，导致CKD。日本两项大规模前瞻性研究发现血尿酸＞ 8. 5 mg /dl( 476 μmol /L)者肾衰竭风险较尿酸在5. 0 ～ 6. 4 mg /dl ( 298 ～381 μmol /L) 者增加8 倍。终末期肾病在血尿酸男性≥ 7. 0 mg /dl ( 420 μmol /L ) ，女性≥ 6. 0 mg /dl( 357 μmol /L) 者的发生危险分别增加4 倍和9 倍。
最近两项大规模前瞻性长期随访研究发现血尿酸每升高1 mg /dl，CKD 风险增加7 1%，肾功能恶化风险增加14%; 与血尿酸正常人群相比，血尿酸在7. 0 ～8. 9 mg /dl人群新发肾脏疾病的危险增加2 倍，≥9 mg /dl 人群新发肾脏疾病风险增加3 倍。
三、心脑血管
MSU 可沉积于心肌、瓣膜、心脏传导系统而引起相应的临床症状，但发生率很低。本课题组通过瞬时波强( WI) 超声技术及常规超声心动图对60 例痛风患者心脏功能变化的敏感性研究发现合并代谢综合征的痛风患者存在左心室结构改变及左心室重塑，通过WI 超声技术发现痛风患者较正常对照颈动脉僵硬度增加、弹性降低，提示痛风患者存在早期血管损伤。痛风患者早期血管损伤机制可能与MSU 晶体沉积于血管壁导致内皮细胞激活有关，具体机制有待进一步研究。
此外，多项流行病学研究发现血尿酸是高血压发病的独立危险因素，血尿酸水平每增加59. 5 μmol /L，高血压发病相对危险增加25%。血尿酸＞ 357 μmol /L( 6 mg /dl) 是冠心病的独立危险因素，血尿酸＞ 416. 5 μmol /L( 7 mg /dl) 是脑卒中的独立危险因素。Bickel 等发现血尿酸＞ 7. 5 mg /dl( 433 μmol /L ) 冠心病人群的死亡率是血尿酸＜ 5 mg /dl( 303 μmol /L) 冠心病人群的5 倍，多因素分析证实血尿酸是冠心病人群全因死亡和冠心病死亡的独立危险因素。多项研究显示血尿酸水平是急性心肌梗死、脑卒中和所有心血管事件的独立危险因素，血尿酸升高86 μmol /L 预测心血管事件的能力高于总胆固醇升高1. 078 mmol /L 和血压升高21. 3 mm Hg( 1 mm Hg = 0. 133 kPa) 。
四、内分泌系统
1． 痛风与垂体-性腺系统: Mukhin 等研究发现男性痛风患者血浆睾酮及雌二醇明显降低、黄体酮增加，在有痛风性肾病及慢性痛风性关节炎患者睾酮降低更明显，推测原因可能为HUA 调节下丘脑的激素分泌，导致促卵泡激素生成减少，进而限制睾酮及雌激素的生成; 动物实验发现外源性的雄激素可使HUA 的嘌呤代谢正常化、激素分泌平衡。男性痛风患者较同龄男性存在性功能减退。
2． 痛风/HUA 与糖代谢紊乱: 长期HUA 可破坏胰腺β 细胞功能而诱发糖尿病; 长期HUA 与糖耐量异常和糖尿病发病具有因果关系; 基线血尿酸＞ 398 μmol /L者远期糖耐量异常和2 型糖尿病的发病危险比＜280 μmol /L者增加78%。
3． 痛风/HUA 与甲状腺、甲状旁腺功能紊乱: HUA可加剧甲状腺功能紊乱; HUA 与甲状腺功能减退症关系明确，而与甲状腺功能亢进症关系不明确; 甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进亦可影响血尿酸，甲状腺功能亢进患者可因体内嘌呤核苷酸代谢增快而增加尿酸浓度，而甲状腺功能减退患者则可因肾血流量及肾小球滤过率降低而影响尿酸排泄。
综上所述，痛风是一组可累及骨关节、皮肤软组织系统、泌尿系统、心脑血管、内分泌系统，甚至眼等多器官、多系统的疾病。由于痛风的关节炎发作有自限性，其对骨关节、肾脏、心脑血管等系统的损害表现得隐匿，不像系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性血管炎等其他风湿性疾病对系统的损害容易引起患者及医疗工作者的重视。随着社会不断发展，人们物质生活不断提高及我国老龄化人口的不断增大，痛风将给社会带来巨大危害，需要临床医师及科研工作者高度重视。
