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痛风发病机理及其药物治疗现状和展望

(来源:网站编辑 2020-05-04 18:34)

文章正文

 

    痛风是由于嘌呤代谢紊乱,血尿酸增高,导致尿酸结晶沉积在关节及关节周围组织所致的特征性关节炎症。临床上以高尿酸血症、特征性急性关节炎反复发作、痛风结石形成为特点,严重者可致关节畸形及功能障碍、急性梗阻性肾病或痛风性肾病。目前,我国痛风患病率在一般人群达0.84%,约有1200万人,其中95%为男性患者,男女之比约为20∶1;我国高尿酸血症者约有1.2亿(约占总人口的10%),高发年龄男性为50~59岁,女性于绝经期后(雌激素有促尿酸排泄作用)。近年由于我国人民生活水平提高,饮食结构变化,痛风的发病率逐年上升。随着人们对痛风发病机制的不断研究,许多痛风的治疗药物也在此过程中不断被发现。本文就痛风的中西医发病机理及其药物治疗现状做一综述。

1 痛风的中西医发病机理

1.1 痛风中医发病机理

    自古有“痛风病初起为肝脾同病,日久必累及于肾,致痛风性肾病”之说。中医痛风之病,关系于肝脾肾之兴衰与否。

1.1.1 痛风与肝的关系

    对于痛风发病机理,朱氏认为“痰湿阻滞于血脉之中,难以泄化,与血相结而为浊瘀,滞留于经脉,则骨节肿痛、结节畸形。”肝藏血,血液的运行和津液的输布代谢,又有赖气机的升降出入运动,气机郁结会导致血液及津液的输布代谢障碍,从而产生痰浊、瘀血,致痛风。其次,肝具有调节精神、情志活动,疏通气血,宣清导浊的作用,情志不遂,忧思气结,气滞血瘀,或郁怒伤肝,肝气横逆犯脾,脾失健运,痰湿瘀内聚,也发为痛风。再有,痛风急性发作期病机以浊毒攻注骨节,正邪剧争,经络不通为主,邪毒的滋生,来源主要有三个,其中一个是七情化毒也为痛风发病的要因,如果肝宣清导浊的功能下降,便可至浊毒滋生,附着于关节。此外,肝为罢极之本,具有主管全身筋膜的作用,筋膜是联结关节、肌肉附着于骨而聚于关节,肝失疏泄,郁而化热,致湿热形成,则气血津液的化生及运行受阻,气虚、气滞影响血液、津液的运行,形成停痰瘀血,使筋膜失养,进而使关节肿胀疼痛,阻滞关节筋膜,长时间导致关节变形、僵硬、功能活动丧失。

1.1.2 痛风与脾胃的关系

    从中医脾胃经脉的分布来看,脾胃与经脉、关节联系紧密,湿热之邪沿着经脉下行,流注于关节,不能及时处理,即可致痛风发生。脾居中州,五行属土,为后天之本,主运化、主谷水、主湿,又主四肢肌肉。《素问·厥论篇》曰:“脾主为胃,行其津液者也”;《素问·至真要大论篇》曰“诸湿肿满,皆属于脾”; 《景岳全书·卷三十一》曰:“有湿从内生者,以水不化气,阴不从阳而然也。

    由于脾胃之亏败,其为证也,在肌表则为发热,微恶寒,为自汗;在经络则为痹,为重,为筋骨疼痛,为腰痛不能转侧,为四肢痿软酸痛。”据医书所说,脾胃极易导致湿气的产生,脾的运化水谷精微功能正常,机体消化吸收功能方才健全,才能为生化精气、血、津液提供养料,使脏腑、经络、四肢、百骸及筋肉皮毛组织得到充分濡养,从而进行正常的生理功能活动;脾失健运,湿浊就会阻滞四肢关节和经络而产生肿满疼痛。由于人民生活水平提高,长期食用高脂肪、高热量食物,容易使肠胃负担加重,时间长了,促使脾胃功能下降,湿气内生,循经流注,脾胃不能及时化解,长久形成痰淤、浊毒,致痛风发生。

1.1.3 痛风与肾的关系

    痛风病好发于中老年人,中老年人的生理特点是肾气渐虚,肾藏精主骨,肾虚骨髓不充、骨失所养,易招致外邪侵袭,即肾失气化、主水失司,使水湿积聚,浊毒内蕴,滞瘀肢节、皮肉而导致四肢关节肿胀疼痛,亦为引起痛风的重要因素。肾为先天之本,五行属水,主骨生髓,主水液代谢,《素问·逆调论篇》称: “肾者,水脏,主津液”;《素问·水热穴论篇》云:“肾者,胃之关也,关门不利,故聚水而从其类也,聚水而生病也”; 《素问·痹论》云: “痹久不去者,内舍其合也”等充分说明,肾与脾胃、与水液、与津液的关系。一旦肾失气化、主水失司,加之脾胃不能及时化解湿热,就会使水湿积聚,浊毒内蕴,滞瘀肢节、皮肉而导致四肢关节肿胀疼痛,甚至引发痛风性肾病。

1.2 痛风西医发病机理

    痛风的发生受很多因素影响,主要有年龄、性别、地区分布、种族、环境因素、生活方式、体质量、乙醇摄入、疾病、职业、饮食等。据临床经验总结,痛风的西医发病机理主要有两种:尿酸排泄减少、尿酸生成过多。由于痛风分为原发性和继发性两种,下面分别从原发性和继发性来论述痛风的具体发病机理。

1.2.1 原发性痛风

    原发性痛风是指在排除其他疾病的基础上,由于先天性嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少所致的痛风。原发性痛风由遗传因素和环境因素共同致病,具有一定的家族易感性,但除1%左右由先天性嘌呤代谢酶缺陷引起外,绝大多数病因未明。

1.2.2 继发性痛风

    继发性痛风是指继发于肾脏疾病或某些药物所致尿酸排泄减少、骨髓增生性疾病及肿瘤化疗所致尿酸生成增多等原因导致的痛风。继发性痛风的发病机理:

(1)尿酸生成增多:

①血液病及其化疗放疗:细胞核破坏过多,核酸分解加速使尿酸来源增加。

②长期服用某些药物:细胞毒性药物、化疗药物、免疫抑制剂、维生素B12、烟酸等可使内源性尿酸生成增加。

③高嘌呤饮食均能导致高尿酸血症(血脂升高,超重肥胖者及经常食用含高嘌呤海产品明显高发)。

④系统性红斑狼疮患者长期使用激素可使血尿酸升高,似乎是产生继发性痛风值得考虑的重要因素之一。

(2)尿酸排泄减少:

①各种肾脏疾病伴肾功能不全:由于肾功能衰竭致使肾小球滤过率减低,或近端肾小管对尿酸重吸收增加或/和分泌功能减退时,尿酸排泄减少,尿酸滞留体内,有时可使血尿酸达到很高水平。肾功能衰竭为继发性尿酸排泄障碍的重要原因。

②长期服用双氢克尿塞、利尿酸、速尿、吡嗪酰胺、小剂量阿司匹林、环孢素(肾移植后应用环孢素,患者可引起血尿酸升高,发生痛风,主要机制为环孢素的肾毒性)可抑制尿酸排泄。

③慢性中毒:乙醇中毒(饮酒也能升高尿酸水平,乙醇代谢产物乙酸可竞争抑制尿酸的排泄)、铅中毒、铍中毒亦能使尿酸排泄受抑制。

④各种原因引起的酸中毒:当乳酸或酮酸浓度增高时,肾小管对尿酸的排泄受到竞争性抑制而排出减少(乳酸对尿酸的排泄有竞争性抑制作用,使尿酸排泄少,造成尿酸潴留,进而引起高尿酸血症)。

    因此,由继发性痛风的发病机理可知,继发性痛风常由其他疾病或因用药不当,导致尿酸生成增多或肾脏对尿酸的排泄减少而形成,但其具体疾病与药物对肾脏的影响并不完全相同,应分而论之。

    中医发病机理的阐述是将影响人体发生痛风的一系列因素作为一个整体加以平衡考虑,认为痛风是因为肝、脾功能异常影响肾,肾不能正常疏泄水液津液,致机体代谢紊乱,湿、痰、淤生成,浊毒内生,从而导致痛风;西医的发病机理主要围绕尿酸生成增多和尿酸排泄减少展开,从体内分子代谢、酶代谢的角度考察痛风的发病机理,强调肾功能代谢紊乱导致痛风,同时对引起尿酸生成增多的因素进行研究。中、西医在认识痛风的发病机理中,聚焦点都在人体的肾脏。不同之处在于中医是以联系的观点看痛风,除肾脏与痛风的关系外,还综合考虑了一系列可能导致肾脏损害的因素,联系肝脾胃对肾脏的影响,从湿、痰、瘀等各方面阐述了痛风的发病机理;西医则着重强调肾功能代谢紊乱,从分子生物学的角度探讨痛风的发病机理。

2 痛风的中西药治疗进展

2.1 痛风中医药物治疗进展

    中医药在痛风的治疗上标本兼治,多采用分期论治,辨病与辩证相结合,内治与外治相结合的综合疗法。痛风病因病机在其不同的发展阶段各不相同,据临床表现的不同,各医家多将本病分为急性发作期和慢性缓解期。辨病施治方面主要针对高尿酸血症、关节畸形、痛风结节、痛风石随症用药,同时根据发病部位不同,结合引经施药,充分体现出中医治疗痛风的优势。

    痛风急性发作期起病急骤,患者多于午夜因剧痛而惊醒,属中医痹证范畴,受累的关节红、肿、热、痛和活动受限,其病机是湿热邪毒,郁于关节,气血运行受阻而致关节发病,夜半居多。最易受累部位是第一跖趾关节,并可伴头痛、发热、白细胞增多等全身症状,临床多表现为急性痛风性关节炎。痛风性关节炎其病变在骨,骨为肾所主,治宜清热解毒、活血通络、化瘀泻浊、消肿止痛,故应益肾壮督治其本,少佐健脾和胃。

    目前市场上治疗急性痛风的外治药物主要有麝香祛痛搽剂、金红止痛消肿酊、海马舒活膏和六神丸。它们是由活血通经、散瘀止痛的麝香、红花、龙血竭、云威灵、金铁锁、大血藤、海马、血竭、川芎,祛风除湿的樟脑、独活、大麻药、大血藤、云威灵、制草乌、白芷,清热解毒的冰片、地黄、薄荷脑、大黄药、虎杖、秦艽、香附、栀子、牛黄、雄黄,及消肿止痛的没药、官桂、白芷、蟾酥等药材组成。用于痛风急性期发作的内治药物主要为痛风舒片/胶囊、痛风定片/胶囊、槟藿痛风合剂、新簧片、追风透骨丸、益肾蠲痹丸、寒痹停片等,这些药物都是由具有清热解毒功效的药材(如大黄、黄柏、牛黄、水牛角、珍珠层粉、甘草、僵蚕、朱砂等)、利水渗湿的药材(如车前子、泽泻、槟榔、白术、赤小豆等)、活血散瘀、祛风通络的药材(如川牛膝、秦艽、延胡索、赤芍、淫羊藿、蚕沙、肿节风、红曲、细辛、青风藤、乌梢蛇、全蝎、蜈蚣、蜂房、鸡血藤等)、消肿止痛的药材(如延胡索、吴茱萸、没药、麻黄、制川乌、当归、地龙、羌活、天麻、桂枝、防风、天南星、寻骨风、葎草等)、温补肾阳的药材(如淫羊藿、熟地黄、当归、鹿衔草等)、健脾和胃的药材(如红曲、茯苓、甘松、徐长卿等)组成,用于急性痛风效果明显,能显著改善急性痛风性关节炎的病理变化。

    慢性期的痛风症状主要表现为存在痛风石、慢性关节炎、尿酸结石和痛风性肾炎并发症。此时痛风频繁发作,身体部位开始出现痛风石,随着时间延长,痛风石逐渐变大。慢性期痛风多为肝肾脾虚,瘀血痰浊痹阻经络,气血不畅,治宜补肝益肾,健脾利湿,活血通络,化瘀泻浊。目前用于治疗慢性期痛风的中成药品种较少,常用的有痛风定片/胶囊、痛风舒片/胶囊。

    除临床上常用的中成药,目前已发现的多种单味中药都具有一定的降尿酸作用。罗化云临床研究发现土茯苓、秦皮、车前草有降尿酸作用。潘志等研究发现黄柏、苍术提取物均具有很好的降尿酸作用。根据陈光亮报道,天葵子、金钱草、泽泻、防己、猪苓、忍冬藤、木瓜、山慈姑、秦艽、山栀、牛膝、黄芪、雷公藤、青风藤、板蓝根、蚕砂、虎杖、茵陈、茯苓、滑石、络石藤、薏苡仁、地龙、威灵仙等均有降尿酸作用。

    虽然中医药对痛风的治疗已取得巨大成就:已研制出一些行之有效的中成药,为临床和科研指明了方向;多个自拟方经过临床验证疗效可靠,且针对性强;几十味有效降尿酸中药,更有利于合理的选择用药。但纵观近年来的研究,还是存在不少问题,如对痛风病因病机的认识缺乏共识,辨证分型不一致,疗效评定角度不一,难以客观地评价疗效;临床报道虽多,却缺乏对照组,且大多药物为自拟方,自拟方药味较多,给临床的选择使用带来了不便和不必要的浪费。经国家批准的用于治疗痛风的中药品种不多(目前市场上的痛风治疗药物多针对急性发作期,慢性缓解期可用药物较少),对中药治疗痛风的有效单体成分研究较少,这些都是值得考虑的问题。

2.2 痛风西医药物治疗研究进展

    痛风的临床特点为高尿酸血症、反复发作的急性单一关节炎、尿酸钠盐形成痛风石沉积、痛风石性慢性关节炎,其严重者可导致关节活动障碍和畸形,肾尿酸结石,痛风性肾病。高尿酸血症是痛风最重要的生化基础,但并不是痛风的同义词,研究指出约只有5%~18.8%的高尿酸血症患者最终发展为痛风,但痛风患者在其病程中的某一阶段必将有高尿酸血症的存在。

    痛风的临床治疗需要达到两个目的:及时控制痛风性关节炎的急性发作;长期治疗高尿酸血症,以预防尿酸钠盐沉积造成的关节破坏及肾脏损害。目前,对于痛风与高尿酸血症的常规治疗仍以西药为主,具体可从以下3个方面考虑进行药物的选择:

(1)针对发病机制的治疗药物:

①促尿酸排泄剂:其共同作用机制是阻碍肾小管对尿酸的重吸收,增加尿酸的排出,从而降低血中尿酸的水平。此类药物有大剂量的水杨酸类药物、丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴马龙等。促尿酸排泄药的最大缺点是能引起尿酸盐晶体在尿路的沉积,引发肾绞痛和肾功能损害。

②抑制尿酸生成剂:别嘌呤醇通过竞争性抑制黄嘌呤氧化酶(XOD),使黄嘌呤、次黄嘌呤不能转化为尿酸,因而限制了尿酸的生物合成,从而降低血清中尿酸含量。大约2%的患者对别嘌呤醇过敏,出现发热、皮肤出疹、瘙痒,一旦发生毒性上皮坏死,死亡率可高达80%。

③其他的降尿酸药物。

(2)针对缓解症状的治疗药物:

①秋水仙碱:秋水仙碱是典型的有丝分裂毒素,它本身并不影响血尿酸浓度,因此并不能治疗高尿酸血症,但对高尿酸血症引起的痛风有良好的效果。秋水仙碱曾被列为治疗痛风性关节炎急性发作的首选药,目前仍为治疗痛风尤其是重症急性发作的有效药物。但由于其治疗剂量与中毒剂量十分相近,容易发生中毒,且不良反应多,有恶心、呕吐、腹泻、骨髓抑制、肝细胞坏死及神经系统毒性、精子减少、脱发及伸舌样白痴等,因此用药限制颇多。

②非甾体类抗炎药(NSAIDs):包括保泰松及其类似物、吲哚美辛、双氯芬酸及布洛芬、萘普生等。此类药物对痛风引起的炎症反应有较好的缓解作用,能迅速而有效地控制痛风性关节炎疼痛症状,但能引起胃肠道穿孔、肾脏损伤、充血性心力衰竭等多方面的副作用。

③肾上腺皮质激素:如甲基强的松龙。这类药物属甾体类药物,并非是治疗高尿酸血症及痛风的常用药,只在严重急性痛风发作伴有较重全身症状,而秋水仙碱或NSAIDs治疗无效者或患者不能耐受时才使用,撤药后易发生“反跳”。

(3)针对并发症的治疗药物。

    西医对痛风的治疗多采用秋水仙碱、非甾体类抗炎药、肾上腺皮质激素、促尿酸排泄药、抑制尿酸生成药、免疫抑制剂等治疗,虽然短期内能取得良好疗效,但易产生成瘾性、肝肾毒性和毒副作用。由此可见,西药治疗痛风只治其标不治其本,远期效果不理想,副作用多,难以达到长期用药。

3 结语

    痛风是一种遍布世界的常见病,随着人们生活水平的提高和环境变化,高尿酸血症和痛风的发病人数日益增加,了解其发病机制将为今后治疗痛风和高尿酸血症的新药提供靶点。许多临床资料表明,痛风的发病年龄出现了低龄化,产生这一现象的重要原因是药物治疗的不及时或不全面,现有药物的适应症限制及不良反应的产生,使药物选择受限,高尿酸血症和痛风没有得到很好的预防和治疗。目前,西药对痛风的治疗,无论原发或继发性,除少数因药物引起者可停药而愈外,大多难以根治,还可导致痛风复发和多种并发症的产生。中医对痛风的治疗有着很好的疗效,而且副作用少,通过辨证施治,根据不同的症状,提出相应的治法,针对性强,显示出较大的优势。中药配伍,可多环节、多靶点治疗痛风,并且能够减轻单味药的副作用,对于提高用药的安全性亦具有重要意义。

    然而,目前用于治疗痛风的中成药品种较少,为数不多的中成药中多为治疗急性痛风性关节炎,治疗慢性痛风的中药屈指可数。因此,结合痛风的中医发病机理,从调节肝、肾、脾胃功能入手,从中医药及天然药中寻找并开发出疗效明确、毒副反应少的抗痛风和高尿酸血症药物,尤其是治疗慢性痛风的中成药,对痛风药物的发展具有重要意义。

 

 


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