高尿酸血症是一种常见病，欧美国家发病率约为5％ 一30％，据欧洲透析移植协会显示尿酸性肾病占终末期肾衰竭患者的比例为0.6％ 一1.0％。近年随着我国人民生活水平的改善和饮食结构的改变，特别是富含蛋白质和嘌呤的食物摄入增加，高尿酸血症的人群也不断增多。临床上经常发现高尿酸血症多伴随高血压、心血管疾病和肾脏病。高尿酸在这些疾病中是致病因素或仅是一个“标志”还存在争议，但最近的多项研究均表明，尿酸对肾脏病和心血管疾病有直接的致病作用。一个对6403例患者的观察发现，血尿酸是肾脏疾病进展的独立危险因素，其危险性甚至高过蛋白尿。所以，重新认识高尿酸血症与肾脏疾病的关系具有极其重要的临床意义。
1 尿酸的代谢和高尿酸血症的定义
尿酸是嘌呤代谢的终末产物，嘌呤主要由核酸分解代谢产生，许多因素造成尿酸升高。肾脏排泄尿酸由四个系统调节：肾小球滤过、肾小管重吸收、肾小管分泌和分泌后的再次重吸收。肾小球滤过的尿酸几乎全部在近曲小管被重吸收，近曲小管分泌的尿酸部分亦被重吸收，尿中排出的尿酸系分泌的尿酸重吸收后剩余的部分。这个过程由尿酸盐和(或)阴离子交换剂和电压敏感性尿酸通道所调控，一些有机酸的排泄阻碍尿酸盐的运转，如乳酸、酮酸使尿酸盐浓度可升高，而丙磺酸及碳酸盐能降低尿酸。正常人的尿酸盐池约为1―1.2g，其中约60％在运转。正常人每日产生尿酸约700 mg，尿中排出约70％，其余入肠道由细菌破坏。通常高尿酸血症的定义为：男性>6.5―7.0 mg・mL-1，女性>6.0 mg・mL-1。
2 尿酸性肾病的机理研究
当体内pH<5.5或脱水时可引起尿酸盐沉积在肾小管一间质部位，引起尿酸性肾病，也可在远端小管和集合管中形成结石而阻塞尿道，晚期还可导致肾间质纤维化和肾脏萎缩。Emmerso在体外培养狗的远端肾小管上皮细胞，然后加入尿酸盐，发现尿酸盐结晶能直接破坏肾小管上皮细胞，然后进入肾间质，结晶周围可见补体、中性粒细胞的浸润。Toblli等证实，尿酸盐沉积于肾小管细胞，通过经典途径或替代途径激活补体、血小板、炎性细胞和巨噬细胞，引起细胞因子、转化生长因子(TGF―β)和活性氧的表达增多；刺激纤维母细胞向肌纤维细胞转化，激活胶原交联。最终导致肾脏纤维化或肾衰竭。其中巨噬细胞和单核细胞在这个过程中起主要的作用 。
高尿酸血症与痛风为人类独有的疾病。其机理为尿酸生成增多或肾脏排泄尿酸减少。人类尿酸分解酶基因位于1号染色体长臂22带长40kb，含有8个外显子，由于在第5个外显子上出现一个变异的终止密码子(TGA)，从而不能表达尿酸分解酶，所以人类缺少尿酸分解酶。而其它大多数动物体内存在尿酸分解酶，能使尿酸进一步分解为尿囊素。尿囊素为无毒物质，水溶性较好，极易随尿排出体外，很少在体内蓄积，不产生结晶，也不会沉积在组织内形成痛风结石而造成损害，要在哺乳动物身上建立高尿酸血症或尿酸性肾病模型是很困难的。1975年Bluestone等给2个月雄性大鼠饲喂氧嗪酸(oxonic acid，抑制动物肝脏内的尿酸分解酶，本身对肾脏无直接损伤)和尿酸4周后，发现大鼠肾脏病变为集合管和肾锥体部位尿酸结晶沉淀，周围炎症反应，肾间质纤维病变，但肾小球和血管病变未如人类明显，从而成功地在动物体内建立了较理想的高尿酸血症和尿酸性肾病模型。
3 尿酸性肾病的病理和临床表现
在原发性高尿酸血症中30％有肾脏损害。高尿酸血症引起的肾脏损害有两种：①形成尿路结石；②尿酸所致肾实质损害。这两种肾损害可同时并存，其临床表现有以下三种。
3．1 慢性尿酸性肾病：多见于中年以上男性，女性多见于绝经期。多伴有痛风性关节炎或痛风石，肾脏损害早期表现为轻度蛋白尿、少量红细胞及尿浓缩功能减退，后期有高血压，肾功能减退，少数导致尿毒症。这些肾脏缩小，瘢痕化。组织学检查显示小管腔和间质分别有尿酸结晶和尿酸盐结晶，围绕痛风石出现炎性细胞浸润，伴随间质瘢痕，肾小管基底膜破坏，常常伴有肾脏硬化，随后的临床研究发现痛风患者存在多种尿异常，提示本病肾损害是小管阻塞、肾盂肾炎和间质炎症的结果。降低血尿酸水平的治疗可缓解或逆转本病肾功能恶化的发展。实验研究表明尿酸盐晶体能引起培养中的肾细胞出现细胞毒性变化。
3．2 急性尿酸性肾病：是一种与血浆尿酸盐水平严重增高有关、主要表现为少尿型急性肾功能衰竭、通常可见尿中有尿酸结晶的综合征，常见于骨髓增殖性疾病及应用抗癌治疗化疗后，大量细胞破坏，核酸分解代谢亢进。因化疗药物阻止回收利用途径，代谢都转向形成尿酸，从而导致极高的高尿酸血症，发生痛风和尿酸盐肾病，亦可因大量尿酸或尿酸盐在小管腔内沉淀结晶发生阻塞性肾病和急性肾功能衰竭。
3．3 尿酸性结石：有报道尿酸性结石占肾结石的5％～10％。在原发性痛风中占10％ ～20％ 。多见于40岁以上男性，多无症状，可发生血尿，伴或不伴肾绞痛。结石多为透光性，腹部平片多显示不出，往往要经过静脉肾盂造影才能发现。应用别嘌呤醇治疗可使高尿酸血症患者结石发生率降低。
患有肾脏疾病时，尿酸盐清除受损，血尿酸盐水平呈升高倾向。当肾小球滤过率(GFR)减低时，清除进一步减低，血尿酸盐升高倾向更明显，当GFR<25 mL・min-1时，代偿不足，血尿酸水平升高。这种继发于慢性肾功能不全的高尿酸血症很少发生痛风。
4 高尿酸血症与肾脏病的最新研究进展
尿酸与肾脏病关系密切，约20％ ～60％痛风患者有轻至中度肾功能受损，在降低尿酸药物面世之前，有10％ ～25％的痛风患者发展至终末期肾病。经典的痛风性肾病的病理损伤包括：肾小球硬化、肾小管间质纤维化、肾动脉硬化和局部间质内尿酸盐结晶沉积。这些经典的病变在79％ ～99％ 的痛风患者中可以观察到。尽管高尿酸与肾脏疾病关系密切，在患肾脏病的人群中很常见，但尿酸是否是肾脏疾病进展的独立危险因素和病因学因素尚存在争议。首先，难以用尿酸盐结晶的沉积来解释痛风患者的肾脏损害，因为这种沉积通常只是局部的沉积而非广泛的沉积；其次，相当多的痛风患者合并高血压和高龄，而肾脏损害仅仅反映了高血压或年龄相关的损害，而不仅是尿酸所致的肾脏损害。关于降低尿酸能否延缓痛风患者肾脏病进展的研究结果仍不很确定，然而最近的一项研究表明高尿酸是IgA肾病进展的独立危险因素，而且在最近的一项纳入6 400名肾功能正常人群的研究中，血尿酸>476 umol/L 的人群与<297.5 umol/L 的人群相比，在2年内发生肾脏损害的危险性增加2.9倍(男性)和l0倍(女性)且这种相对危险性的增加是独立的，与年龄、体重指数、收缩压、胆固醇、血糖和蛋白尿无明显相关。确实，高尿酸比蛋白尿对肾功不全的进展的预测可能更有意义。
高尿酸血症引起肾脏损害的最新机理如下。
4．1 内皮细胞的损伤作用：Sanchez-lozada等发现，尿酸可通过抑制NO产生和刺激内皮细胞增生而导致内皮细胞损伤。最近的研究也发现，中度的高尿酸血症就可以抑制肾脏NO的产生。
4．2 高尿酸血症诱导高血压和肾小球肥厚：Duk-Hee Kang在研究中发现高尿酸血症的大鼠有着更明显的肾小球肥大和硬化及纤维化。这些肾脏损害似乎并非由尿酸盐结晶沉积所介导，因为并未发现与肾内尿酸盐结晶沉积相一致的特征性的肾小管阻塞的表现。别嘌呤醇能显著降低血尿酸水平并阻止高血压的发展。此外，高尿酸血症大鼠的肾脏重量是对照组大鼠肾脏重量的1.6倍，这提示高尿酸可引起严重的肾脏肥大。
4．3 高尿酸血症诱导产生严重的肾小球血管病变，且这种病变并非继发于高血压：Sanchez-Lozad在正常钠盐摄人的情况下，给正常大鼠或残余肾大鼠喂食氧离子酸而诱导高尿酸血症，并分别给予别嘌呤醇口服，通过微穿刺法测量肾小球微循环，同时观察收缩压(SBP)、蛋白尿、动脉形态学及血尿酸水平的改变。实验结果为：高尿酸血症导致肾脏损害，其主要表现有人球动脉增厚、肾皮质血管收缩、肾小球内高压、轻度小管间质纤维化和肾小球肥大，最终出现肾小球硬化及蛋白尿。肾穿刺结果证实这些改变和肾小球静水压力增高有关。在残余肾的动物模型中高尿酸血症引起的肾血管损害比皮质血管收缩更严重，并导致持续的肾小球内高压。高血压的血管病变通常被认为是继发于血压升高所致，然而Marilla验证了在血压控制良好的情况下，高尿酸血症大鼠的动脉病变。Marilla在实验中观察到人球动脉的增厚是很普遍的，少量入球动脉甚至出现透明变性。然而，在喂食别嘌呤醇的大鼠中并没有观察到上述血管病变，这提示血管病变是由尿酸介导的，而并非继发于高血压。Raoetal曾证实尿酸能直接导致血小板源性生长因子(PDGF)的表达和血管平滑肌的增殖。John发现尿酸诱导大鼠平滑肌细胞炎症反应的途径是经由有机离子转运系统进入血管平滑肌细胞从而激活特异性MAP酶和核转运因子，通过激活P38MAPK、NF―Kb和AP一1途径及增加COX2和MCP-1(单核细胞趋化蛋白)的表达而实现的，MCP-1是一种非常重要的血管疾病和粥样硬化的化学趋化因子。同时氧化还原途径也参与了这种改变。可溶性尿酸也可刺激人单核细胞产生IL2β、IL26及TNFα。因此，尿酸对血管平滑肌的损伤作用可能是通过炎症样反应完成的。
4．4 高尿酸刺激RAS和COX2系统：高尿酸血症能加剧大鼠环胞素A肾病进展，导致更严重的小管间质损害和高血压、蛋白尿和肾功能恶化，加重小管损害和肾小球纤维化。这些大鼠有着更严重的血管病变，包括小叶间动脉和人球动脉COX2及肾素表达增强。
5 尿酸性肾病的治疗
5．1 慢性尿酸性肾病的治疗
5．1．1 减少尿酸合成：①调节饮食，忌吃高嘌呤食物，如动物内脏、沙丁鱼、鸽肉等；严格戒酒，因酒精代谢成乳酸后对肾小管排泄尿酸有竞争性抑制作用，而啤酒及葡萄酒更因含有嘌呤类物质而不宜饮用。②服用抑制尿酸合成药物，通过抑制黄嘌呤氧化酶使尿酸生成减少。常用药物为别嘌呤醇，始用量0.2-0.4 g/d，分2次口服，最大剂量0.6 g/d，待血尿酸降至360 umol/L 以下后逐渐减至维持量0.1-0.2 g/d。肾功能减退时应根据肌酐清除率(Ccr)调整用量，Ccr每减少20 mL/min 则减少每日剂量50mg/d，当Ccr在20 mL/min 以下时可2～3 d服0.1 g。服药过程中应警惕别嘌呤醇的副作用，常见有肝功能损害、胃肠道不适、发热、皮疹和眩晕等。
5．1．2 增加尿酸的排出：①多饮水：每日饮水2 000～4000 mL，维持每日尿量2000 mL以上，有利于排出尿酸，防止尿酸盐结晶形成及沉积。②碱化尿液：有利于防止尿酸在肾间质沉积，以尿pH值6.2～6.8较为适宜，使尿酸结石不容易溶解，但过分碱化尿液则有形成磷酸盐及碳酸盐结石的危险。常用药物有碳酸氢钠(3―8 g/d )、枸橼酸合剂(20～40 mL/d )、枸橼酸钾片(3～6 g/d)等。③排尿酸药：此类药物能够阻止肾小管重吸收尿酸，增加尿酸排泄。适用血尿酸高、肾功能尚好(Ccr>30 mL/min )、每日尿酸排出量<357 mmol/L 的病人。常用药物有丙磺舒，此药可抑制尿酸盐在近曲小管的主动重吸收，增加尿酸盐的排泄而降低血中尿酸盐的浓度。苯溴马隆(商品名为痛风利仙)也是促进尿酸排出的药物，它不干扰嘌呤核苷酸代谢，适用于长期治疗高尿酸血症和痛风。④避免使用水杨酸、噻嗪类利尿剂、速尿、利尿酸等抑制尿酸排泄的药物。
5．2 急性尿酸性肾病的治疗。恶性肿瘤病人接受化疗或放疗前应先预防性服用别嘌呤醇(0.2～0.6 g/d )。因别嘌呤醇增加6基嘌呤及硫唑嘌呤的毒性，化疗合用时要注意减量。一旦有急性高尿酸血症，应立即服用大剂量别嘌呤醇(0.4～0.6 g/d )。慎用噻嗪类利尿剂及速尿等药物，以免抑制尿酸排泄。禁用排尿酸药物，因为此时尿尿酸排泄量已很多，过多的尿尿酸结晶会加重肾损害。当临床出现急性肾衰的症状时，宜同时静滴碳酸氢钠以碱化尿液，并补充水分，静滴甘露醇，以增加尿酸溶解度，稀释尿液，减少尿酸盐在肾小管沉积。对已发生急性肾衰者应尽早透析治疗，但透析时不宜超滤过多水分，以免减少肾小球的滤过率。透析的同时配合多饮水、碱化尿液等治疗，以增加尿量，减少肾小管内阻塞的尿酸结晶。
5．3 无症状的高尿酸血症的治疗。对于血尿酸轻度增高(417～595umol/L的无症状患者是否给予积极治疗仍有争议。虽然很多临床资料表明，高尿酸血症可导致心血管疾病，并加速肾功能异常，但大多数临床医生对此类高尿酸血症的治疗持保守态度。陈香美等主张首先用非药物方法将尿酸水平控制在正常范围，如多喝水、避免高嘌呤饮食。对钠一水依赖型高血压患者，使用利尿剂治疗的同时，应严密监测肾功能(尿液分析、肌酐清除率)及血尿酸水平的变化。
5．4 接受器官移植患者的高尿酸血症的治疗。环孢素可抑制肾小管分泌尿酸，使肾脏对其清除减少而引起高尿酸血症，而利尿药的应用及伴随的肾功能受损，也促进了患者的高尿酸血症。肾移植患者中痛风的患病率为2％ ～13％，心脏移植患者中移植后8年内患痛风的可能性为31％。这些患者出现痛风石较常见，可能与环孢素促进尿酸潴留有关，所以有明确高尿酸血症或痛风病史的患者，在器官移植后用环孢素的同时应给予降尿酸治疗。高尿酸对于器官移植受体存活率的影响还不明确，但有小规模的实验已证实，控制尿酸水平对于心脏和肝脏移植的受体是有利的，也有利于提高肾移植受体的GFR。NSAIDs与环孢素有减少肾血流引起肾功能受损的协同作用，故此类患者应避免使用NSAIDs。
尽管将动物模型的结果用于人类时应该很谨慎，然而很多的实验提示高尿酸血症是肾脏病进展的一个独立危险因素，因此重新评价尿酸作为一个重要因素在肾脏疾病进展中的作用有着现实的临床意义。我们在今后的临床工作中要找到这样一个平衡点――使尿酸既不能损害其他器官又保留其优点，这还需要更进一步的深入研究。
